Auswirkungen nutrazeutischer Therapien auf die Endothelfunktion, die Thrombozytenaggregation und die koronare Flussreserve (NUTRENDO)

Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) sind weltweit die Haupttodesursache. Die Primärprävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen durch die Identifizierung und Behandlung von Risikopersonen bleibt eine wichtige Priorität für die öffentliche Gesundheit. Laut Leitlinien ist der Hauptansatz ein gesunder Lebensstil, unterstützt durch eine medikamentöse Therapie. Hypercholesterinämie gilt als einer der wichtigsten kardiovaskulären Risikofaktoren. Die kardiovaskuläre Prävention umfasst eine Klasse-I-Indikation für Statine zusätzlich zu nicht-pharmakologischen Interventions- und Präventionsstrategien bei Patienten, die als „Hochrisiko“ eingestuft werden. In der Praxis wird die Behandlung mit Statinen jedoch häufig aufgrund von Nebenwirkungen abgebrochen. Darüber hinaus sind Statine bei Patienten mit „geringem Risiko“ nicht indiziert, bei denen derzeit nur nicht-pharmakologische Interventions- und Präventionsstrategien verordnet werden. Neben nicht-pharmakologischen Interventions- und Präventionsstrategien umfassen neuere Ansätze zur Senkung des Cholesterinspiegels im Blut derzeit Nutrazeutika, bei denen es sich um Verbindungen handelt, die aus Lebensmitteln mit cholesterinsenkenden Wirkungen gewonnen werden. Es bleibt jedoch unklar, ob Nutrazeutika neben der Senkung des Cholesterinspiegels zusätzliche positive Wirkungen haben. Insbesondere gibt es Hinweise darauf, dass Berberin kardiovaskuläre Schutzwirkungen hat und dass Morus Alba, Maulbeerfrucht, in vitro die Blutplättchenfunktion moduliert, indem es die Blutplättchenaktivierung, die Thromboxanbildung, die Serotoninsekretion, die Aggregation und die Thrombusbildung hemmt. Darüber hinaus übt Morus Alba in vitro eine α-Glucosidase-hemmende und antioxidative Aktivität aus, die den postprandialen Glukosepeak verringern und somit die HbA1c-Konzentration verbessern kann. Dementsprechend haben wir eine Studie zur Bewertung der Wirkungen von zwei kommerziell erhältlichen nutrazeutischen Kombinationspillen [LopiGLIK™, Akademy Pharma, 1 Kapsel/Tag mit Rotschimmelreis 220 mg (mindestens 3,3 mg Monacolin K) + Berberin 531,25 mg + Morus Alba 200 mg (mindestens 4 mg Deoxynojirimycin) vs. Armolipid Plus®, Meda Pharma, 1 Kapsel/Tag mit Berberis aristata d.e. 588 mg (entspricht Berberinchlorid 500 mg) + Rotschimmelreis 200 mg (entspricht Monacolin K 3 mg) + Policosanol 10 mg + Folsäure 0,2 mg + Coenzym Q10 2,0 mg + Astaxanthin 0,5 mg] auf Lipid- und Stoffwechselprofil, Blutplättchen Aggregation, Endothelfunktion und koronare Flussreserve (CFR). Zu diesem Zweck werden Patienten mit Hypercholesterinämie, die keine Statine benötigen oder Statin-intolerant sind, bei moderatem kardiovaskulärem Risiko am Tag 0 und am Tag 28, nach 4-wöchiger Therapie, einer Blutentnahme unterzogen, um das Lipid- und Stoffwechselprofil zu bewerten, periphere arterielle Tonometrie (EndoPAT), Blutplättchenaggregationstests mit Lichttransmissionsaggregometrie (LTA), NO-Freisetzung, eNOS-Phosphorylierung auf Blutplättchen. Nur für CFR werden die Patienten auch zwei Stunden nach der Verabreichung der ersten Dosis der nutrazeutischen Kombinationspille weiter untersucht. Die Patienten werden nach dem Zufallsprinzip einer Therapie mit LopiGLIK™ oder mit Armolipid Plus® zugeteilt.

STUDIENDESIGN

Studienablauf Für die Studienaufnahme werden alle Probanden einem Screening unterzogen, um die Kriterien für den Einschluss / Ausschluss in die Studie zu bestimmen. Berechtigte Patienten erhalten ein Informationsblatt, das der Familie und dem Hausarzt eine Vorschau gibt, und wenn sie der Teilnahme zustimmen, müssen sie eine schriftliche Einverständniserklärung unterzeichnen.

Die für jeden Probanden gesammelten Informationen zur Eignung für die Studie werden von den Prüfärzten aufbewahrt und gespeichert.

Bedingungsergebnis-Intervention

Patienten mit Hypercholesterinämie und moderatem kardiovaskulärem Risiko gemäß den aktuellen Leitlinien der European Society of Cardiology (ESC) Gerät: Periphere arterielle Tonometrie (EndoPAT) Gerät: Thrombozytenaggregation mit LTA Thrombozytenisolierung zur Messung der eNOS-Phosphorylierung Gerät: Farbdoppler-Echokardiographie in Ruhe und nach Kältedrucktest zur CFR-Bewertung 4 Wochen LopiGLIK™-Therapie

1 Kapsel/Tag oder 4 Wochen Armolipid Plus®-Therapie

1 Kapsel/Tag

Studientyp: Interventionell

Studienplan:

• 30 Patienten werden am Tag 0 ausgewertet (Anamnese, kardiovaskuläre Risikofaktoren, Medikamente, EndoPAT + CFR + Blutprobe (1 gelbes Röhrchen für Biochemie + 6 hellblaue Röhrchen für Thrombozytenfunktion)
• Die Patienten werden nach dem Zufallsprinzip einer 4-wöchigen Behandlung mit 1 Kapsel/Tag LopiGLIK™ mit Rotschimmelreis 220 mg + Berberin 531,25 mg + Morus Alba 200 mg oder mit 1 Kapsel/Tag Armolipid Plus® mit Berberis aristata d.e. 588 mg (entspricht Berberinchlorid 500 mg) + Rotschimmelreis 200 mg (entspricht Monacolin K 3 mg) + Policosanol 10 mg + Folsäure 0,2 mg + Coenzym Q10 2,0 mg + Astaxanthin 0,5 mg
• Neubewertung aller am Tag 0 durchgeführten Tests am Tag 28

Primäre Ergebnismessungen:

• Auswirkungen auf die Endothelfunktion, bewertet anhand des Reactive Hyperemia Index (RHI)

Sekundäre Ergebnismessungen:

• Bewertung der Verträglichkeit der Behandlung (wie anhand eines spezifischen Fragebogens bewertet)
• Gründe für den Behandlungsabbruch
• Auswirkungen auf das Lipidprofil (Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, HDL-Cholesterin, Triglyceride) und Stoffwechselindizes (Glukosespiegel, Insulinplasmaspiegel, Insulinsensitivitätsindex (HOMA-Index)
• Auswirkungen auf die Blutplättchenaggregation, wie durch LTA bewertet
• Auswirkungen auf die koronare Flussreserve (CFR), bewertet durch Echokardio-Farbdoppler-Visualisierung des koronaren Flusses in der distalen linken vorderen absteigenden Arterie in Ruhe und nach Kaltdrucktest (CPT).

STUDIENBEVÖLKERUNG

Es werden 30 Patienten aufgenommen (15 in jeder Behandlungsgruppe).

METHODEN

Endothelfunktion Die Endothelfunktion wird mit dem flussvermittelten Dilatationstest (FMD) durch digitale Impulsamplitude unter Verwendung eines Fingerspitzen-PAT wie zuvor beschrieben [Gargiulo P, et al. Int. J. Cardiol 2013]. Das System (Itamar Medical Ltd., Caesarea, Israel) besteht aus einer Fingersonde zur Beurteilung digitaler Volumenänderungen, die Pulswellen begleiten. Alle in die Studie eingeschlossenen Probanden wurden ab der Nacht vor der Bewertung ohne Rauchen, Alkohol oder Koffein gehalten. Die reaktive Hyperämie wurde als reaktiver hyperämischer PAT-Index (RHI) gemessen, berechnet als das Verhältnis der durchschnittlichen Amplitude des PAT-Signals über ein 1-minütiges Zeitintervall, beginnend 1 Minute nach dem Ablassen der Manschette, dividiert durch die durchschnittliche Amplitude des PAT-Signals von a 3,5-Minuten-Zeitraum vor dem Aufpumpen der Manschette (Basislinie) und normalisiert auf den RHI des Kontrollarms. Eine endotheliale Dysfunktion war definiert als ein RHI < 1,68, berechnet aus dem Mittelwert minus 2 Standardabweichungen von 20 gesunden asymptomatischen Kontrollpersonen ohne Vorgeschichte einer kardiovaskulären Erkrankung und ohne größere kardiovaskuläre Risikofaktoren, wie zuvor beschrieben.

Blutplättchenfunktion Die Blutplättchenaggregation wird durch Lichttransmissionsaggregometrie (LTA) unter Verwendung eines Zweikanal-Lumi-Aggregometers (Modell 700; Chrono-Log) gemessen. Thrombozyten werden nach einem Standardverfahren präpariert. Kurz gesagt, plättchenreiches Plasma (PRP) wird aus Blut hergestellt, das durch Venenpunktion in Vacutainer-Blutentnahmeröhrchen mit 3,8 % Trinatriumcitrat (w/v) entnommen wurde. PRP wird durch 15-minütige Zentrifugation von Blut bei 250 g bei 25 °C gewonnen. Blutplättchenarmes Plasma (PPP) wird durch Zentrifugation des restlichen Blutes bei 1400 g und 25 °C für 10 Minuten gewonnen.

Die Blutplättchenaggregation wird bei 37 °C unter konstantem Rühren (1200 U/min) überwacht und als Anstieg der Lichtdurchlässigkeit für 10 Minuten gemessen, bei Zugabe von Adenosindiphosphat (ADP) 10 μmol/l, Kollagen 2 μg/ml und Arachidonsäure 1 0,5 Millimol (mM) als proaggregatorischer Stimulus. Alle Messungen werden innerhalb von 2 Stunden nach der Probenentnahme durchgeführt und die Ergebnisse werden als prozentuale maximale Aggregation angegeben. Einige Experimente werden an Thrombozyten durchgeführt, die mit Insulin (15 MikroIE/ml) für 30 Minuten bei 37 °C vorbehandelt wurden. Nach der Stimulation werden 3 ml Blutplättchensuspension für 15 Minuten bei 3000 zentrifugiert und das erhaltene Blutplättchenpellet wird zur Messung der eNOS-Phosphorylierung und der NO-Spiegel verwendet.

Koronarflussreserve Standard-Doppler-Echokardiographie wird mit einem Vivid Seven-Gerät (GE, Horten, Norwegen) am Morgen nach einer nächtlichen Fastenzeit von 12-14 h durchgeführt; Die Probanden werden angewiesen, alle kaffeehaltigen Getränke und theophyllinhaltigen Medikamente zu vermeiden und ab 24 h vor der Studie auf Rauchen und schwere körperliche Betätigung zu verzichten. Die Farbdoppler-Visualisierung des Koronarflusses in der distalen linken vorderen absteigenden Arterie wird mit einem 5 Megahertz (MHz) Phased-Array-Wandler mit flachem Fokus erhalten. Das Doppler-Probenvolumen wird auf das Farbsignal der linken vorderen absteigenden Arterie gelegt, und das spektral gepulste Doppler-Signal wird aufgezeichnet, um nach dem charakteristischen biphasischen Flussmuster mit einer größeren diastolischen und einer kleineren systolischen Komponente sowohl in Ruhe als auch nach kaltem Druck zu suchen Prüfung (CPT). Die koronaren diastolischen Spitzenflussgeschwindigkeiten (cm/s) sowie die Herzfrequenz und der Blutdruck werden in Ruhe und kurz nach der CPT gemessen, was der maximalen Hyperämie entspricht. Die CFR wird als das Verhältnis der diastolischen Spitzengeschwindigkeiten von Hyperämie zu Ruhe in Ruhe berechnet. Die CPT wird nach einem standardisierten Protokoll durchgeführt, indem die Hand des Probanden und der distale Teil des Unterarms 3 Minuten lang in eine Eiswasseraufschlämmung gelegt werden. Die höchsten drei spektralen Dopplersignale werden für jeden Parameter gemittelt. CFR wird zu Studienbeginn, 2 Stunden nach Verabreichung der ersten nutrazeutischen Kombinationspille und nach 28 Tagen Therapie bewertet.

Alle Bilder werden in lokalen Archiven aufgezeichnet und offline von zwei Beobachtern analysiert, denen die klinischen Merkmale der Patienten nicht bekannt sind.

Berechnung der Stichprobengröße Unter der Annahme, dass die Standardabweichung der Differenzen der Endo-PAT-Indizes für die 2 Testtage 0,5 betragen würde und dass wir mit einem gepaarten t-Test, der auf einem Signifikanzniveau von 0,05 durchgeführt wird, eine echte Differenz der Mittelwerte > 0,5 erkennen möchten haben wir festgestellt, dass eine Stichprobe von 30 Probanden (15 für jede Gruppe) eine Aussagekraft von 80 % liefern würde.

Zusammensetzung und Lieferung der nutrazeutischen Behandlungskapseln von LopiGLIK™ (enthalten Rotschimmelreis 220 mg + Berberin 531,25 mg + Morus Alba 200 mg) und von Armolipid Plus® (enthalten Berberis aristata d.e. 588 mg (entspricht Berberinchlorid 500 mg) + Rotschimmelreis 200 mg (entspricht Monacolin K 3 mg) + Policosanol 10 mg + Folsäure 0,2 mg + Coenzym Q10 2,0 mg + Astaxanthin 0,5 mg) werden kostenlos von zur Verfügung gestellt Akademie Pharma bzw. Meda Pharma.

Behandlungsdauer Alle Patienten werden über einen Zeitraum von 4 Wochen behandelt.

Daten Ergebnisse der Studie werden allen Teilnehmern am Ende der Studie mitgeteilt.