Ravitsemushoitojen vaikutukset endoteelin toimintaan, verihiutaleiden aggregaatioon ja sepelvaltimon virtausreserviin (NUTRENDO)

Sydän- ja verisuonisairaudet (CVD) ovat yleisin kuolinsyy maailmanlaajuisesti. Sydän- ja verisuonitautien ensisijainen ennaltaehkäisy tunnistamalla ja hoitamalla riskiryhmään kuuluvia henkilöitä on edelleen tärkeä kansanterveyden prioriteetti. Ohjeiden mukaan pääasiallinen lähestymistapa on terveellinen elämäntapa, jota tukee lääkehoito. Hyperkolesterolemiaa pidetään yhtenä tärkeimmistä kardiovaskulaarisista riskitekijöistä. Kardiovaskulaariseen ennaltaehkäisyyn kuuluu luokan I indikaatio statiinien käyttöön ei-lääketieteellisten toimenpiteiden ja ennaltaehkäisystrategioiden lisäksi potilailla, joiden katsotaan olevan "korkean riskin". Todellisessa maailmassa statiinihoito kuitenkin usein lopetetaan sivuvaikutusten vuoksi. Lisäksi statiineja ei ole indikoitu niille henkilöille, joiden katsotaan olevan "pieniriskinen", joille tällä hetkellä määrätään vain ei-farmakologisia interventio- ja ehkäisystrategioita. Ei-farmakologisten interventio- ja ehkäisystrategioiden ohella uudemmat lähestymistavat veren kolesterolipitoisuuden alentamiseksi sisältävät tällä hetkellä ravintoaineita, jotka ovat yhdisteitä, jotka on johdettu kolesterolia alentavista elintarvikkeista. On kuitenkin epäselvää, onko ravintoaineilla muita positiivisia lisävaikutuksia kuin kolesterolia alentavaa. Erityisesti on näyttöä siitä, että berberiinillä on sydän- ja verisuonijärjestelmää suojaavia vaikutuksia ja että in vitro Morus Alba, mulperihedelmä, moduloi verihiutaleiden toimintaa estämällä verihiutaleiden aktivaatiota, tromboksaanin muodostumista, serotoniinin eritystä, aggregaatiota ja veritulpan muodostumista. Lisäksi Morus Alballa on α-glukosidaasia estävä ja antioksidanttivaikutus in vitro, mikä voi alentaa aterian jälkeistä glukoosipiikkiä ja parantaa siten HbA1c-pitoisuutta. Tämän mukaisesti määritimme tutkimuksen kahden kaupallisesti saatavan ravitsemusvalmisteen yhdistelmäpillerin [LopiGLIK™, Akademy Pharma, 1 kapseli/vrk, joka sisältää punaista hiivariisiä 220 mg (vähintään 3,3 mg Monacolin K) + berberiini 531,25 - vaikutuksia. mg + Morus Alba 200 mg (vähintään 4 mg deoksinojirimysiiniä) vs. Armolipid Plus®, Meda Pharma, 1 kapseli/vrk sisältää Berberis aristata d.e. 588 mg (vastaa berberiinikloridia 500 mg) + punainen hiivariisi 200 mg (vastaa monakoliini K 3 mg) + polikosanoli 10 mg + foolihappo 0,2 mg + koentsyymi Q10 2,0 mg + astaksantiini 0,5 mg], lipidi- ja metabolinen profiili aggregaatio, endoteelin toiminta ja sepelvaltimon virtausreservi (CFR). Tätä tarkoitusta varten potilaille, joilla on hyperkolesterolemia, jotka eivät tarvitse statiineja tai jotka eivät siedä statiineja ja joilla on kohtalainen kardiovaskulaarinen riski, otetaan päivänä 0 ja päivänä 28, 4 viikon hoidon jälkeen, verinäyte lipidi- ja aineenvaihduntaprofiilin arvioimiseksi, perifeeristen valtimoiden tonometria (EndoPAT), verihiutaleiden aggregaatiotestit valonläpäisyaggregometrialla (LTA), NO:n vapautuminen, eNOS-fosforylaatio verihiutaleissa. Ainoastaan ​​CFR:n osalta potilaita tutkitaan edelleen myös kahden tunnin kuluttua ensimmäisestä ravitsemusyhdistelmäpillerin annoksesta. Potilaat määrätään satunnaisesti saamaan hoitoa LopiGLIK™- tai Armolipid Plus® -hoidolla.

OPINTUSUUNNITTELU

Tutkimusmenettely Tutkimukseen ilmoittautumista varten kaikille koehenkilöille tehdään seulonta tutkimukseen sisällyttämisen/poissulkemisen kriteerien määrittämiseksi. Tukikelpoiset potilaat saavat tietolomakkeen, joka antaa esikatselun perheelle ja yleislääkärille, ja jos he suostuvat osallistumaan, heidän on allekirjoitettava kirjallinen tietoinen suostumus.

Tutkijat säilyttävät ja tallentavat kustakin koehenkilöstä kerätyt tiedot tutkimukseen soveltuvuudesta.

Tila Tulokset Interventio

Potilaat, joilla on hyperkolesterolemia ja kohtalainen kardiovaskulaarinen riski nykyisten European Society of Cardiology (ESC) ohjeiden mukaan Laite: Perifeerinen valtimotonometria (EndoPAT) Laite: Verihiutaleiden aggregaatio LTA:lla Verihiutaleiden eristäminen eNOS-fosforylaation mittaamiseen Laite: colorDoppler lepoaikakaikututkimuksen ja kylmäpainetestin jälkeen CFR-arviointia varten 4 viikkoa LopiGLIK™-hoitoa

1 kapseli/päivä tai 4 viikkoa Armolipid Plus® -hoitoa

1 kapseli/päivä

Tutkimustyyppi: Interventio

Opintosuunnitelma:

• 30 potilasta arvioidaan päivänä 0 (anamneesi, kardiovaskulaariset riskitekijät, lääkkeet, EndoPAT + CFR + verinäyte (1 keltainen putki biokemiaan + 6 vaaleansinistä putkea verihiutaleiden toimintaa varten)
• Potilaat jaetaan satunnaisesti 4 viikon hoitoon, jossa saa 1 kapseli/päivä LopiGLIK™-valmistetta, joka sisältää punaista hiivariisiä 220 mg + Berberine 531,25 mg + Morus Alba 200 mg, tai 1 kapseli/päivä Armolipid Plus® -valmistetta, joka sisältää Berberis aristata d.e. 588 mg (vastaa berberiinikloridia 500 mg) + punainen hiivariisi 200 mg (vastaa monakoliini K 3 mg) + polikosanoli 10 mg + foolihappo 0,2 mg + koentsyymi Q10 2,0 mg + astaksantiini 0,5 mg
• Kaikkien päivänä 0 suoritettujen testien uudelleenarviointi päivänä 28

Ensisijaiset tulostoimenpiteet:

• Vaikutukset endoteelin toimintaan reaktiivisen hyperemiaindeksin (RHI) perusteella arvioituna

Toissijaiset tulostoimenpiteet:

• Hoidon siedettävyyden arviointi (erityisellä kyselylomakkeella arvioituna)
• Syyt hoidon keskeyttämiseen
• Vaikutukset lipidiprofiiliin (kokonaiskolesteroli, LDL-kolesteroli, HDL-kolesteroli, triglyseridit) ja aineenvaihdunta-indekseihin (glukoositasot, plasman insuliinitasot, insuliiniherkkyysindeksi (HOMA-indeksi)
• Vaikutukset verihiutaleiden aggregaatioon LTA:lla arvioituna
• Vaikutukset sepelvaltimon virtausreserviin (CFR) arvioituna sepelvaltimovirtauksen echocardiocolorDoppler-visualisoinnilla distaalisessa vasemmassa etummaisessa laskeutuvassa valtimoon levossa ja kylmäpainetestin (CPT) jälkeen.

TUTKIMUSVÄESTÖ

Mukaan otetaan 30 potilasta (15 kussakin hoitoryhmässä).

MENETELMÄT

Endoteelin toiminta Endoteelin toiminta arvioidaan virtausvälitteisellä dilataatiotestillä (FMD) digitaalisen pulssin amplitudin avulla käyttäen sormenpään PAT:ta, kuten aiemmin on kuvattu [Gargiulo P, et ai. Int J Cardiol 2013]. Järjestelmä (Itamar Medical Ltd., Caesarea, Israel) koostuu sormimittapäästä pulssiaaltojen mukana tulevien digitaalisten tilavuuden muutosten arvioimiseksi. Kaikki tutkimukseen osallistuneet pidettiin ilman tupakointia, alkoholia tai kofeiinia arviointia edeltävänä iltana. Reaktiivinen hyperemia mitattiin PAT-reaktiivisena hyperemiaindeksinä (RHI), joka laskettiin PAT-signaalin keskimääräisen amplitudin suhdelukuna 1 minuutin aikaväliltä alkaen 1 minuutti mansetin tyhjentämisen jälkeen jaettuna PAT-signaalin keskimääräisellä amplitudilla. 3,5 minuutin ajanjakso ennen mansetin täyttämistä (perusviiva) ja normalisoitu ohjausvarren RHI:hen. Endoteelin toimintahäiriö määriteltiin RHI-arvoksi <1,68, joka laskettiin keskiarvolla miinus 2 standardipoikkeamaa 20 terveestä oireettomasta kontrollihenkilöstä, joilla ei ollut aiempia sydän- ja verisuonitautia ja joilla ei ole aiemmin kuvattu merkittäviä kardiovaskulaarisia riskitekijöitä.

Verihiutaleiden toiminta Verihiutaleiden aggregaatio mitataan valonläpäisyaggregometrialla (LTA) käyttämällä kaksikanavaista lumiaggregometriä (malli 700; Chrono-Log). Verihiutaleet valmistetaan vakiomenettelyn mukaisesti. Lyhyesti sanottuna verihiutalerikas plasma (PRP) valmistetaan verestä, joka vedettiin laskimopunktiolla 3,8-prosenttiseen trinatriumsitraattiin (w/v) Vacutainer-verinäytteenottoputkiin. PRP saadaan sentrifugoimalla verta 250 g:ssä 25 °C:ssa 15 minuutin ajan. Verihiutalehuono plasma (PPP) saadaan sentrifugoimalla loput verestä 1400 g 25 °C:ssa 10 minuuttia.

Verihiutaleiden aggregaatiota seurataan 37 °C:ssa jatkuvasti sekoittaen (1200 rpm) ja mitataan valonläpäisykyvyn lisääntymisenä 10 minuutin ajan lisäämällä adenosiinidifosfaattia (ADP) 10 μmol/l, kollageenia 2 μg/ml ja arakidonihappoa. 1 0,5 millimoolia (mM) proaggregatorisena ärsykkeenä. Kaikki mittaukset saadaan 2 tunnin sisällä näytteenoton jälkeen, ja tulokset raportoidaan prosentteina maksimiaggregaatiosta. Jotkut kokeet suoritetaan verihiutaleilla, jotka on esikäsitelty insuliinilla (15 mikroIU/ml) 30 minuutin ajan 37 °C:ssa. Stimuloinnin jälkeen 3 ml verihiutalesuspensiota sentrifugoidaan 15 minuuttia 3000 °C:ssa ja saatua verihiutalepellettiä käytetään eNOS-fosforylaatio- ja NO-tasojen mittaamiseen.

Sepelvaltimon virtausreservi Standardi Doppler-kaikukardiografia suoritetaan Vivid Seven -laitteella (GE, Horten, Norja) aamulla 12-14 tunnin paaston jälkeen; koehenkilöitä opastetaan välttämään kaikkia kahvia sisältäviä juomia ja teofylliiniä sisältäviä lääkkeitä sekä pidättäytymään tupakoinnista ja raskaasta liikunnasta 24 tuntia ennen tutkimusta. Sepelvaltimovirtauksen väri-Doppler-visualisointi distaalisessa vasemmassa etummaisessa laskevassa valtimossa saadaan 5 megahertsin (MHz) matalafokusoidulla vaiheistetulla ryhmäanturilla. Doppler-näytteen tilavuus asetetaan vasemman etummaisen laskeutuvan valtimon värisignaaliin, ja spektripulssi-Doppler-signaali tallennetaan etsimään tyypillistä kaksivaiheista virtauskuviota, jossa on suurempi diastolinen ja pienempi systolinen komponentti sekä levossa että kylmäpaineen jälkeen. testi (CPT). Sepelvaltimon diastoliset huippuvirtausnopeudet (cm/s) sekä syke ja verenpaine mitataan levossa ja pian CPT:n jälkeen, mikä vastaa maksimaalista hyperemiaa. CFR lasketaan hyperemia-lepotilan diastolisten huippunopeuksien suhteena. CPT suoritetaan standardoidun protokollan mukaisesti asettamalla potilaan käsi ja kyynärvarren distaalinen osa jäävesilietteeseen 3 minuutiksi. Kolmen korkeimman spektrin Doppler-signaalin keskiarvo lasketaan kullekin parametrille. CFR arvioidaan lähtötilanteessa, 2 tuntia ensimmäisen ravitsemusyhdistelmäpillerin annon jälkeen ja 28 päivän hoidon jälkeen.

Kaikki kuvat tallennetaan paikallisiin arkistoon ja analysoidaan offline-tilassa kahden tarkkailijan toimesta, jotka ovat sokeutuneet potilaiden kliinisistä ominaisuuksista.

Otoskoon laskenta Olettaen, että Endo-PAT-indeksien erojen keskihajonta 2 testipäivän ajalta olisi 0,5 ja että haluttaisiin havaita todellinen ero keskiarvoissa > 0,5 parillisen t-testin avulla, joka on suoritettu merkitsevyystasolla 0,05 , päätimme, että 30 koehenkilön näyte (15 kutakin ryhmää kohti) antaisi 80 % tehon.

Ravitsemushoitojen koostumus ja tarjonta Kapselit LopiGLIK™ (sis. punaista hiivariisiä 220 mg + berberiiniä 531,25 mg + Morus Alba 200 mg) ja Armolipid Plus® (sis. Berberis aristata d.e. 588 mg (vastaa berberiinikloridia 500 mg) + punaista hiivariisiä 200 mg (vastaa monakoliini K 3 mg) + polikosanolia 10 mg + foolihappoa 0,2 mg + koentsyymi Q10 2,0 mg + astaksantiinia 0,5 mg) toimitetaan ilmaiseksi. Akademy Pharma ja Meda Pharma, vastaavasti.

Hoidon kesto Kaikkia potilaita hoidetaan 4 viikon ajan.

Tiedot Tutkimuksen tulokset ilmoitetaan kaikille osallistujille tutkimuksen lopussa.