Effekter av nutraceutical terapier på endotelfunksjon, blodplateaggregasjon og koronarstrømningsreserve (NUTRENDO)

Hjerte- og karsykdommer (CVD) er den viktigste dødsårsaken over hele verden. Primær forebygging av kardiovaskulær sykdom ved å identifisere og behandle individer i risikogruppen er fortsatt en stor folkehelseprioritet. I henhold til retningslinjer er hovedtilnærmingen en sunn livsstil, assistert av farmakoterapi. Hyperkolesterolemi regnes som en av de viktigste kardiovaskulære risikofaktorene. Kardiovaskulær forebygging inkluderer en klasse I-indikasjon for statiner i tillegg til ikke-farmakologisk intervensjon og forebyggingsstrategier hos pasienter som anses å være "høyrisiko". I den virkelige verden avbrytes imidlertid statinbehandling ofte på grunn av bivirkninger. I tillegg er statiner ikke indisert hos de forsøkspersonene som anses å være 'lavrisiko', hvor kun ikke-farmakologisk intervensjon og forebyggingsstrategier er foreskrevet. Sammen med ikke-farmakologisk intervensjon og forebyggingsstrategier inkluderer nyere tilnærminger for å redusere kolesterolnivået i blodet for tiden nutraceuticals, som er forbindelser avledet fra matvarer med kolesterolsenkende virkning. Det er imidlertid fortsatt uklart om nutraceuticals gir additive positive effekter andre enn kolesterolsenkende. Spesielt er det bevis på at Berberine har kardiovaskulære beskyttende effekter og at Morus Alba, morbærfrukt, in vitro modulerer blodplatefunksjonen ved å hemme blodplateaktivering, tromboksandannelse, serotoninsekresjon, aggregering og trombedannelse. Videre utøver Morus Alba en α-glukosidasehemmende og antioksidantaktivitet in vitro, som kan redusere postprandial glukosetopp, og dermed forbedre HbA1c-konsentrasjonen. Derfor utpekte vi en studie for å evaluere effekten av to kommersielt tilgjengelige nutraceutiske kombinerte piller [LopiGLIK™, Akademy Pharma, 1 kapsel/dag som inneholder rød gjærris 220 mg (minst 3,3 mg Monacolin K) + Berberine 531,25 mg + Morus Alba 200 mg (minst 4 mg Deoxynojirimycin) vs. Armolipid Plus®, Meda Pharma, 1 kapsel/dag inneholdende Berberis aristata d.e. 588 mg (tilsvarer Berberinklorid 500 mg) + Rød gjærris 200 mg (tilsvarer Monacolin K 3 mg) + Policosanol 10 mg + Folsyre 0,2 mg + Koenzym Q10 2,0 mg + Astaxanthin 0,5 mg] på lipid- og metabolsk profil aggregering, endotelfunksjon og koronar strømningsreserve (CFR). For dette formål vil pasienter med hyperkolesterolemi som ikke trenger statiner eller statinintolerante med moderat kardiovaskulær risiko, på dag 0 og på dag 28, etter 4 ukers behandling, bli utsatt for blodprøvetaking for å evaluere lipid- og metabolsk profil, perifer arteriell tonometri (EndoPAT), blodplateaggregasjonstester med lystransmisjonsaggregometri (LTA), NO-frigjøring, eNOS-fosforylering på blodplater. Bare for CFR vil pasienter bli ytterligere evaluert også etter to timer fra administrering av den første dosen av nutraceutical kombinert pille. Pasienter vil bli tilfeldig tildelt behandling med LopiGLIK™ eller Armolipid Plus®.

STUDERE DESIGN

Studieprosedyre For studieopptak vil alle forsøkspersoner gjennomgå en screening for å fastsette kriteriene for inkludering/ekskludering i studien. Kvalifiserte pasienter vil motta et informasjonsark som vil gi en forhåndsvisning til familien og til allmennlegen, og hvis de aksepterer å delta, må de signere et skriftlig informert samtykke.

Informasjonen som samles inn for hvert emne, angående egnethet til studien, vil bli oppbevart og lagret av etterforskere.

Tilstand Utfall Intervensjon

Pasienter med hyperkolesterolemi og moderat kardiovaskulær risiko i henhold til gjeldende retningslinjer fra European Society of Cardiology (ESC) Enhet: Perifer arteriell tonometri (EndoPAT) Enhet: Blodplateaggregering med LTA Blodplateisolering for måling av eNOS-fosforylering Enhet: fargetrykk test ved hvileekkokardiografi og doppler for CFR-evaluering 4 uker med LopiGLIK™-behandling

1 kapsel/dag eller 4 uker med Armolipid Plus®-behandling

1 kapsel/dag

Studietype: Intervensjonell

Studieplan:

• 30 pasienter vil bli evaluert på dag 0 (anamnese, kardiovaskulære risikofaktorer, medisiner, EndoPAT + CFR + blodprøve (1 gult rør for biokjemi + 6 lyseblå rør for blodplatefunksjon)
• Pasienter vil bli tilfeldig tildelt behandling i 4 uker med 1 kapsel/dag med LopiGLIK™ som inneholder rød gjærris 220 mg + Berberine 531,25 mg + Morus Alba 200 mg eller med 1 kapsel/dag av Armolipid Plus® som inneholder Berberis aristata d.e. 588 mg (tilsvarer Berberinklorid 500 mg) + Rød gjærris 200 mg (tilsvarer Monacolin K 3 mg) + Policosanol 10 mg + Folsyre 0,2 mg + Koenzym Q10 2,0 mg + Astaxanthin 0,5 mg
• Reevaluering på dag 28 av alle tester utført på dag 0

Primære resultatmål:

• Effekter på endotelfunksjon som evaluert av Reactive Hyperemia Index (RHI)

Sekundære resultatmål:

• Evaluering av behandlingstolerabilitet (som evaluert av et spesifikt spørreskjema)
• Årsaker til seponering av behandlingen
• Effekter på lipidprofilen (totalkolesterol, LDL-kolesterol, HDL-kolesterol, triglyserider) og metabolske indekser (glukosenivåer, insulinplasmanivåer, insulinfølsomhetsindeks (HOMA-indeks)
• Effekter på blodplateaggregering som evaluert av LTA
• Effekter på koronarstrømningsreserve (CFR) som evaluert ved ekkokardiocolorDoppler-visualisering av koronarstrøm i den distale venstre fremre nedadgående arterie i hvile og etter kaldtrykkstest (CPT).

STUDIEBEFOLKNING

30 pasienter vil bli registrert (15 i hver behandlingsgruppe).

METODER

Endotelfunksjon Endotelfunksjon vil bli vurdert med strømningsmediert dilatasjonstest (FMD) ved digital pulsamplitude, ved bruk av en fingertupp PAT som tidligere beskrevet [Gargiulo P, et al. Int J Cardiol 2013]. Systemet (Itamar Medical Ltd., Caesarea, Israel) består av en fingersonde for å vurdere digitale volumendringer som følger med pulsbølger. Alle forsøkspersoner inkludert i studien ble holdt uten røyking, alkohol eller koffein fra natten før evalueringen. Reaktiv hyperemi ble målt som en PAT-reaktiv hyperemisk indeks (RHI) beregnet som forholdet mellom gjennomsnittsamplituden til PAT-signalet over et 1-minutts tidsintervall som starter 1 minutt etter mansjetttømming delt på gjennomsnittsamplituden til PAT-signalet til en 3,5 minutters tidsperiode før mansjettoppblåsing (grunnlinje) og normalisert til RHI på kontrollarmen. Endotelial dysfunksjon ble definert som en RHI <1,68 beregnet ved middelverdi minus 2 standardavvik for 20 friske asymptomatiske kontrollindivider uten kardiovaskulær sykdom og uten store kardiovaskulære risikofaktorer som tidligere beskrevet.

Blodplatefunksjon Blodplateaggregering vil bli målt ved lystransmisjonsaggregometri (LTA) ved bruk av et tokanals lumi-aggregometer (modell 700; Chrono-Log). Blodplater vil bli tilberedt i henhold til en standard prosedyre. Kort fortalt vil blodplaterikt plasma (PRP) bli tilberedt fra blod som ble trukket ved venepunktur i 3,8 % trinatriumcitrat (w/v) Vacutainer-blodprøvetakingsrør. PRP vil bli oppnådd ved sentrifugering av blod ved 250 g ved 25°C i 15 minutter. Blodplatefattig plasma (PPP) vil bli oppnådd ved sentrifugering av resten av blodet ved 1400 g ved 25°C i 10 minutter.

Blodplateaggregering vil bli overvåket ved 37°C med konstant omrøring (1200 rpm) og målt som økningen i lystransmisjon i 10 minutter, med tilsetning av adenosindifosfat (ADP) 10 μmol/L, kollagen 2 μg/ml og arakidonsyre 1 0,5 millimol (mM) som en proaggregatorisk stimulans. Alle målinger vil bli oppnådd innen 2 timer etter prøvetaking, og resultatene vil bli rapportert som prosentvis maksimal aggregering. Noen eksperimenter vil bli utført med blodplater som er forhåndsbehandlet med insulin (15 mikroIU/ml) i 30 minutter ved 37°C. Etter stimulering vil 3 ml blodplatesuspensjon sentrifugeres i 15 minutter ved 3000 og den oppnådde blodplatepelleten vil bli brukt til måling av eNOS-fosforylering og NO-nivåer.

Koronar strømningsreserve Standard doppler-ekkokardiografi vil bli utført ved hjelp av en Vivid Seven-maskin (GE, Horten, Norge) om morgenen etter en nattfaste på 12-14 timer; forsøkspersoner vil bli instruert om å unngå alle kaffeholdige drikker og teofyllinholdige medisiner, og å avstå fra røyking og tung trening fra 24 timer før studien. Farge-dopplervisualiseringen av koronarstrøm i den distale venstre fremre nedadgående arterien vil bli oppnådd med en 5 megahertz (MHz) faset-array-transduser med grunt fokus. Dopplerprøvevolum vil bli plassert på fargesignalet til venstre fremre nedadgående arterie, og det spektralpulserte dopplersignalet vil bli registrert for å se etter det karakteristiske bifasiske strømningsmønsteret med en større diastolisk og en mindre systolisk komponent både i hvile og etter kaldt trykk test (CPT). Koronare diastoliske peak flow-hastigheter (cm/s) samt hjertefrekvens og BP vil bli målt i hvile og like etter CPT, tilsvarende maksimal hyperemi. CFR vil bli beregnet som forholdet mellom hyperemiske og hvilende diastoliske topphastigheter. CPT vil bli utført i henhold til en standardisert protokoll, ved å plassere pasientens hånd og distale del av underarmen i en isvannsslurry i 3 min. De tre høyeste spektrale Doppler-signalene beregnes som gjennomsnitt for hver parameter. CFR vil bli evaluert ved baseline, 2 timer etter administrering av den første nutraceutiske kombinerte pillen og etter 28 dagers behandling.

Alle bilder vil bli tatt opp på lokale arkiver og analysert off-line av to observatører som vil bli blindet for de kliniske egenskapene til pasientene.

Prøvestørrelsesberegning Forutsatt at standardavviket for forskjellene i Endo-PAT-indekser for de 2 testdagene vil være 0,5 og at vi ønsker å oppdage en sann forskjell i gjennomsnitt >0,5 med en paret t-test utført på signifikansnivået 0,05 , fant vi ut at et utvalg på 30 forsøkspersoner (15 for hver gruppe) ville gi 80 % kraft.

Sammensetning og forsyning av de ernæringsmessige behandlingene Kapsler av LopiGLIK™ (inneholder rød gjærris 220 mg + Berberine 531,25 mg + Morus Alba 200 mg) og av Armolipid Plus® (inneholder Berberis aristata d.e. 588 mg (tilsvarer Berberinklorid 500 mg) + Rød gjærris 200 mg (tilsvarer Monacolin K 3 mg) + Policosanol 10 mg + Folsyre 0,2 mg + Koenzym Q10 2,0 mg + Astaxanthin 0,5 mg) gis gratis pr. Akademy Pharma og Meda Pharma, henholdsvis.

Behandlingsvarighet Alle pasienter vil bli behandlet i en periode på 4 uker.

Data Resultatene fra studien vil bli formidlet til alle deltakere ved studieslutt.