Effets des thérapies nutraceutiques sur la fonction endothéliale, l'agrégation plaquettaire et la réserve de flux coronaire (NUTRENDO)

Les maladies cardiovasculaires (MCV) sont la principale cause de décès dans le monde. La prévention primaire des maladies cardiovasculaires par le repérage et le traitement des personnes à risque reste une priorité majeure de santé publique. Selon les directives, l'approche principale est un mode de vie sain, assisté par la pharmacothérapie. L'hypercholestérolémie est considérée comme l'un des facteurs de risque cardiovasculaire les plus importants. La prévention cardiovasculaire comprend une indication de classe I aux statines en plus des stratégies d'intervention et de prévention non pharmacologiques chez les patients jugés « à haut risque ». Dans le monde réel, cependant, le traitement aux statines est souvent interrompu en raison d'effets secondaires. De plus, les statines ne sont pas indiquées chez les sujets dits « à faible risque », chez lesquels seules des stratégies d'intervention et de prévention non pharmacologiques sont actuellement prescrites. Parallèlement aux stratégies d'intervention et de prévention non pharmacologiques, les nouvelles approches visant à réduire le taux de cholestérol sanguin incluent actuellement les nutraceutiques, qui sont des composés dérivés d'aliments ayant des actions de réduction du cholestérol. Cependant, on ne sait toujours pas si les nutraceutiques produisent des effets positifs additifs autres que la réduction du cholestérol. En particulier, il existe des preuves que la berbérine a des effets protecteurs cardiovasculaires et que, in vitro, Morus Alba, fruit du mûrier, module la fonction plaquettaire en inhibant l'activation plaquettaire, la formation de thromboxane, la sécrétion de sérotonine, l'agrégation et la formation de thrombus. De plus, Morus Alba exerce une activité inhibitrice et antioxydante de l'α-glucosidase in vitro, ce qui peut réduire le pic de glucose postprandial, améliorant ainsi la concentration d'HbA1c. En conséquence, nous avons désigné une étude pour évaluer les effets de deux pilules nutraceutiques combinées disponibles dans le commerce [LopiGLIK™, Akademy Pharma, 1 gélule/jour contenant de la levure de riz rouge 220 mg (au moins 3,3 mg de monacoline K) + berbérine 531,25 mg + Morus Alba 200 mg (au moins 4 mg de désoxynojirimycine) vs. Armolipid Plus®, Meda Pharma, 1 gélule/jour contenant Berberis aristata d.e. 588 mg (équivalent à Chlorure de berbérine 500 mg) + Levure de riz rouge 200 mg (équivalent à Monacolin K 3 mg) + Policosanol 10 mg + Acide folique 0,2 mg + Coenzyme Q10 2,0 mg + Astaxanthine 0,5 mg] sur profil lipidique et métabolique, plaquettaire agrégation, fonction endothéliale et réserve de flux coronaire (CFR). A cet effet, les patients hypercholestérolémiques ne nécessitant pas de statines ou intolérants aux statines à risque cardiovasculaire modéré seront soumis au jour 0 et au jour 28, après 4 semaines de traitement, à un prélèvement sanguin pour évaluer le profil lipidique et métabolique, une tonométrie artérielle périphérique (EndoPAT), tests d'agrégation plaquettaire avec aggrégométrie par transmission lumineuse (LTA), libération de NO, phosphorylation d'eNOS sur les plaquettes. Uniquement pour le CFR, les patients seront également évalués plus tard deux heures après l'administration de la première dose de pilule combinée nutraceutique. Les patients seront assignés au hasard pour recevoir un traitement avec LopiGLIK™ ou avec Armolipid Plus®.

ÉTUDIER LE DESIGN

Déroulement de l'étude Pour l'inscription à l'étude, tous les sujets subiront une sélection afin de déterminer les critères d'inclusion/exclusion dans l'étude. Les patients éligibles recevront une fiche d'information qui donnera un aperçu à la famille et au médecin généraliste, et, s'ils acceptent de participer, ils doivent signer un consentement éclairé écrit.

Les informations recueillies pour chaque sujet, concernant l'adéquation à l'étude, seront conservées et stockées par les enquêteurs.

Condition Résultats Intervention

Patients présentant une hypercholestérolémie et un risque cardiovasculaire modéré selon les directives actuelles de la Société européenne de cardiologie (ESC) Dispositif : Tonométrie artérielle périphérique (EndoPAT) Dispositif : Agrégation plaquettaire avec LTA Isolement plaquettaire pour la mesure de la phosphorylation eNOS Dispositif : échocardiographie Doppler couleur au repos et après test de pression à froid pour l'évaluation du CFR 4 semaines de thérapie LopiGLIK™

1 gélule/jour ou 4 semaines de thérapie Armolipid Plus®

1 gélule/jour

Type d'étude : interventionnelle

Plan d'étude:

• 30 patients seront évalués au jour 0 (anamnèse, facteurs de risque cardiovasculaire, médicaments, EndoPAT + CFR + prise de sang (1 tube jaune pour la biochimie + 6 tubes bleu clair pour la fonction plaquettaire)
• Les patients seront assignés au hasard à un traitement de 4 semaines avec 1 gélule/jour de LopiGLIK™ contenant de la levure de riz rouge 220 mg + Berbérine 531,25 mg + Morus Alba 200 mg ou avec 1 gélule/jour d'Armolipid Plus® contenant Berberis aristata d.e. 588 mg (équivalent à Chlorure de berbérine 500 mg) + Levure de riz rouge 200 mg (équivalent à Monacolin K 3 mg) + Policosanol 10 mg + Acide folique 0,2 mg + Coenzyme Q10 2,0 mg + Astaxanthine 0,5 mg
• Réévaluation au jour 28 de tous les tests effectués au jour 0

Principales mesures des résultats :

• Effets sur la fonction endothéliale évalués par l'indice d'hyperémie réactive (RHI)

Mesures de résultats secondaires :

• Évaluation de la tolérance au traitement (évaluée par un questionnaire spécifique)
• Raisons de l'arrêt du traitement
• Effets sur le profil lipidique (cholestérol total, cholestérol LDL, cholestérol HDL, triglycérides) et les index métaboliques (taux de glucose, taux plasmatiques d'insuline, indice de sensibilité à l'insuline (indice HOMA)
• Effets sur l'agrégation plaquettaire évalués par LTA
• Effets sur la réserve de débit coronaire (CFR) évalués par visualisation échocardiocolorDoppler du débit coronaire dans l'artère interventriculaire antérieure distale gauche au repos et après un test de pression à froid (CPT).

POPULATION ÉTUDIÉE

30 patients seront inscrits (15 dans chaque groupe de traitement).

MÉTHODES

Fonction endothéliale La fonction endothéliale sera évaluée avec le test de dilatation médiée par le flux (FMD) par amplitude d'impulsion numérique, en utilisant un PAT du bout des doigts comme décrit précédemment [Gargiulo P, et al. Int J Cardiol 2013]. Le système (Itamar Medical Ltd., Césarée, Israël) consiste en une sonde digitale pour évaluer les changements de volume numériques accompagnant les ondes de pouls. Tous les sujets inclus dans l'étude ont été maintenus sans tabac, sans alcool ni caféine à partir de la veille de l'évaluation. L'hyperémie réactive a été mesurée par un indice d'hyperémie réactive PAT (RHI) calculé comme le rapport de l'amplitude moyenne du signal PAT sur un intervalle de temps de 1 min commençant 1 min après le dégonflage du brassard divisé par l'amplitude moyenne du signal PAT d'un Période de 3,5 minutes avant le gonflage du brassard (ligne de base) et normalisée au RHI du bras de contrôle. La dysfonction endothéliale a été définie comme un RHI < 1,68 calculé par la valeur moyenne moins 2 écarts-types de 20 individus témoins sains asymptomatiques sans antécédents de maladie cardiovasculaire et sans facteurs de risque cardiovasculaire majeurs, comme décrit précédemment.

Fonction plaquettaire L'agrégation plaquettaire sera mesurée par aggrégométrie à transmission lumineuse (LTA) à l'aide d'un lumi-agrégomètre à double canal (modèle 700 ; Chrono-Log). Les plaquettes seront préparées selon une procédure standard. En bref, du plasma riche en plaquettes (PRP) sera préparé à partir de sang prélevé par ponction veineuse dans des tubes de prélèvement sanguin Vacutainer à 3,8 % de citrate trisodique (p/v). Le PRP sera obtenu par centrifugation du sang à 250 g à 25°C pendant 15 minutes. Le plasma pauvre en plaquettes (PPP) sera obtenu par centrifugation du reste du sang à 1400 g à 25°C pendant 10 minutes.

L'agrégation plaquettaire sera contrôlée à 37°C sous agitation constante (1200 rpm) et mesurée comme l'augmentation de la transmission lumineuse pendant 10 minutes, avec l'ajout d'adénosine diphosphate (ADP) 10 μmol/L, de collagène 2 μg/ml et d'acide arachidonique 1 0,5 millimole (mM) comme stimulus proagrégatoire. Toutes les mesures seront obtenues dans les 2 heures suivant le prélèvement de l'échantillon et les résultats seront rapportés sous forme de pourcentage d'agrégation maximum. Certaines expériences seront réalisées dans des plaquettes prétraitées à l'insuline (15 microUI/mL) pendant 30 minutes à 37°C. Après stimulation, 3 ml de suspension plaquettaire seront centrifugés pendant 15 minutes à 3000 et le culot plaquettaire obtenu sera utilisé pour la mesure de la phosphorylation d'eNOS et des niveaux de NO.

Réserve de flux coronaire Une échocardiographie Doppler standard sera réalisée à l'aide d'un appareil Vivid Seven (GE, Horten, Norvège) le matin après un jeûne nocturne de 12 à 14 h ; les sujets seront invités à éviter toutes les boissons contenant du café et les médicaments contenant de la théophylline, et à s'abstenir de fumer et de faire de l'exercice intense à partir de 24 h avant l'étude. La visualisation Doppler couleur du flux coronaire dans l'artère interventriculaire antérieure gauche distale sera obtenue avec un transducteur à réseau phasé à foyer peu profond de 5 mégahertz (MHz). Le volume d'échantillon Doppler sera placé sur le signal de couleur de l'artère interventriculaire antérieure gauche, et le signal Doppler pulsé spectral sera enregistré pour rechercher le schéma de flux biphasique caractéristique avec une composante diastolique plus grande et une composante systolique plus petite au repos et après pression froide test (TCP). Les vitesses de débit de pointe diastolique coronaire (cm/s) ainsi que la fréquence cardiaque et la TA seront mesurées au repos et peu après le CPT, correspondant à l'hyperémie maximale. Le CFR sera calculé comme le rapport des vitesses maximales diastoliques hyperémiques et diastoliques au repos. Le CPT sera effectué selon un protocole standardisé, en plaçant la main du sujet et la partie distale de l'avant-bras dans une suspension d'eau glacée pendant 3 min. Les trois signaux Doppler spectraux les plus élevés seront moyennés pour chaque paramètre. Le CFR sera évalué au départ, 2 heures après l'administration de la première pilule combinée nutraceutique et après 28 jours de traitement.

Toutes les images seront enregistrées sur des archives locales et analysées hors ligne par deux observateurs qui ne connaîtront pas les caractéristiques cliniques des patients.

Calcul de la taille de l'échantillon En supposant que l'écart type des différences d'indices Endo-PAT pour les 2 jours de test serait de 0,5 et que nous voudrions détecter une vraie différence de moyenne > 0,5 avec un test t apparié effectué au niveau de signification de 0,05 , nous avons déterminé qu'un échantillon de 30 sujets (15 pour chaque groupe) fournirait une puissance de 80 %.

Composition et fourniture des traitements nutraceutiques Gélules de LopiGLIK™ (contenant levure de riz rouge 220 mg + Berbérine 531,25 mg + Morus Alba 200 mg) et d'Armolipid Plus® (contenant Berberis aristata d.e. 588 mg (équivalent à Chlorure de berbérine 500 mg) + Levure de riz rouge 200 mg (équivalent à Monacolin K 3 mg) + Policosanol 10 mg + Acide folique 0,2 mg + Coenzyme Q10 2,0 mg + Astaxanthine 0,5 mg) seront fournis gratuitement par Akademy Pharma et Meda Pharma, respectivement.

Durée du traitement Tous les patients seront traités pendant une période de 4 semaines.

Données Les résultats de l'étude seront communiqués à tous les participants à la fin de l'étude.