Efectos de las terapias nutracéuticas sobre la función endotelial, la agregación plaquetaria y la reserva de flujo coronario (NUTRENDO)

Las enfermedades cardiovasculares (ECV) son la principal causa de muerte en todo el mundo. La prevención primaria de las enfermedades cardiovasculares mediante la identificación y el tratamiento de las personas en riesgo sigue siendo una importante prioridad de salud pública. De acuerdo con las guías, el enfoque principal es un estilo de vida saludable, asistido por farmacoterapia. La hipercolesterolemia es considerada uno de los factores de riesgo cardiovascular más importantes. La prevención cardiovascular incluye una indicación de clase I para las estatinas además de la intervención no farmacológica y las estrategias de prevención en pacientes considerados de "alto riesgo". Sin embargo, en el mundo real, el tratamiento con estatinas a menudo se interrumpe debido a los efectos secundarios. Además, las estatinas no están indicadas en aquellos sujetos considerados de 'bajo riesgo', en los que actualmente sólo se prescriben estrategias de intervención y prevención no farmacológicas. Junto con las estrategias de intervención y prevención no farmacológicas, los enfoques más nuevos para reducir los niveles de colesterol en la sangre actualmente incluyen nutracéuticos, que son compuestos derivados de alimentos con acciones para reducir el colesterol. Sin embargo, no está claro si los nutracéuticos producen efectos positivos aditivos además de la reducción del colesterol. En particular, hay evidencia de que la berberina tiene efectos protectores cardiovasculares y que, in vitro, Morus Alba, fruta de morera, modula la función plaquetaria al inhibir la activación plaquetaria, la formación de tromboxano, la secreción de serotonina, la agregación y la formación de trombos. Además, Morus Alba ejerce una actividad antioxidante e inhibidora de la α-glucosidasa in vitro, lo que puede reducir el pico de glucosa posprandial, mejorando así la concentración de HbA1c. En consecuencia, designamos un estudio para evaluar los efectos de dos píldoras combinadas nutracéuticas disponibles en el mercado [LopiGLIK™, Akademy Pharma, 1 cápsula/día que contiene 220 mg de arroz de levadura roja (al menos 3,3 mg de monacolina K) + berberina 531,25 mg + Morus Alba 200 mg (al menos 4 mg de Deoxinojirimicina) vs. Armolipid Plus®, Meda Pharma, 1 cápsula/día que contiene Berberis aristata e.s. 588 mg (equivalente a cloruro de berberina 500 mg) + levadura roja de arroz 200 mg (equivalente a monacolina K 3 mg) + policosanol 10 mg + ácido fólico 0,2 mg + coenzima Q10 2,0 mg + astaxantina 0,5 mg] sobre perfil lipídico y metabólico, plaquetas agregación, función endotelial y reserva de flujo coronario (CFR). Para ello los pacientes con hipercolesterolemia que no requieran estatinas o intolerancia a las estatinas con riesgo cardiovascular moderado serán sometidos el día 0 y el día 28, tras 4 semanas de tratamiento, a toma de muestras de sangre para evaluar perfil lipídico y metabólico, tonometría arterial periférica (EndoPAT), pruebas de agregación plaquetaria con agregometría de transmisión de luz (LTA), liberación de NO, fosforilación de eNOS en plaquetas. Solo para CFR, los pacientes serán evaluados nuevamente después de dos horas de la administración de la primera dosis de la píldora nutracéutica combinada. Los pacientes serán asignados al azar para recibir terapia con LopiGLIK™ o con Armolipid Plus®.

DISEÑO DEL ESTUDIO

Procedimiento del estudio Para la inscripción en el estudio, todos los sujetos se someterán a una selección para determinar los criterios de inclusión/exclusión en el estudio. Los pacientes elegibles recibirán una hoja de información que dará un avance a la familia y al médico general y, si aceptan participar, deberán firmar un consentimiento informado por escrito.

La información recopilada para cada sujeto, con respecto a la idoneidad para el estudio, será retenida y almacenada por los Investigadores.

Condición Resultados Intervención

Pacientes con hipercolesterolemia y riesgo cardiovascular moderado según las directrices vigentes de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) Dispositivo: Tonometría arterial periférica (EndoPAT) Dispositivo: Agregación plaquetaria con LTA Aislamiento de plaquetas para medir la fosforilación de eNOS Dispositivo: ecocardiografía Doppler color en reposo y después de la prueba de presión en frío para evaluación CFR 4 semanas de terapia LopiGLIK™

1 cápsula/día o 4 semanas de terapia con Armolipid Plus®

1 cápsula/día

Tipo de estudio: Intervencionista

Plan de estudios:

• Se evaluarán 30 pacientes el día 0 (anamnesis, factores de riesgo cardiovascular, medicamentos, EndoPAT + CFR + muestra de sangre (1 tubo amarillo para bioquímica + 6 tubos azul claro para función plaquetaria)
• Los pacientes serán asignados aleatoriamente al tratamiento durante 4 semanas con 1 cápsula/día de LopiGLIK™ que contiene arroz de levadura roja 220 mg + Berberina 531,25 mg + Morus Alba 200 mg o con 1 cápsula/día de Armolipid Plus® que contiene Berberis aristata d.e. 588 mg (equivalente a cloruro de berberina 500 mg) + Levadura roja de arroz 200 mg (equivalente a monacolina K 3 mg) + Policosanol 10 mg + Ácido fólico 0,2 mg + Coenzima Q10 2,0 mg + Astaxantina 0,5 mg
• Reevaluación el día 28 de todas las pruebas realizadas el día 0

Medidas de resultado primarias:

• Efectos sobre la función endotelial evaluados por el índice de hiperemia reactiva (RHI)

Medidas de resultado secundarias:

• Evaluación de la tolerabilidad del tratamiento (evaluada mediante un cuestionario específico)
• Motivos de suspensión del tratamiento
• Efectos sobre el perfil lipídico (colesterol total, colesterol LDL, colesterol HDL, triglicéridos) e índices metabólicos (niveles de glucosa, niveles plasmáticos de insulina, índice de sensibilidad a la insulina (índice HOMA)
• Efectos sobre la agregación plaquetaria evaluados por LTA
• Efectos sobre la reserva de flujo coronario (CFR) evaluados mediante visualización ecocardiocolorDoppler del flujo coronario en la arteria descendente anterior izquierda distal en reposo y después de la prueba de presión fría (CPT).

POBLACIÓN DE ESTUDIO

Se inscribirán 30 pacientes (15 en cada grupo de tratamiento).

MÉTODOS

Función endotelial La función endotelial se evaluará con la prueba de dilatación mediada por flujo (FMD) por amplitud de pulso digital, usando un PAT en la yema del dedo como se describió previamente [Gargiulo P, et al. Int J Cardiol 2013]. El sistema (Itamar Medical Ltd., Cesarea, Israel) consta de una sonda digital para evaluar los cambios de volumen digital que acompañan a las ondas de pulso. Todos los sujetos incluidos en el estudio se mantuvieron sin tabaco, alcohol o cafeína desde la noche anterior a la evaluación. La hiperemia reactiva se midió como un índice hiperémico reactivo (RHI) de PAT calculado como la relación entre la amplitud promedio de la señal de PAT durante un intervalo de tiempo de 1 min que comienza 1 min después de desinflar el manguito dividido por la amplitud promedio de la señal de PAT de un Período de tiempo de 3,5 minutos antes del inflado del manguito (línea de base) y normalizado al RHI del brazo de control. La disfunción endotelial se definió como un RHI <1,68 calculado por el valor medio menos 2 desviaciones estándar de 20 individuos de control asintomáticos sanos sin antecedentes de enfermedad cardiovascular y sin factores de riesgo cardiovascular importantes como se describió anteriormente.

Función plaquetaria La agregación plaquetaria se medirá mediante agregometría de transmisión de luz (LTA) utilizando un lumi-agregómetro de doble canal (modelo 700; Chrono-Log). Las plaquetas se prepararán de acuerdo con un procedimiento estándar. Brevemente, el plasma rico en plaquetas (PRP) se preparará a partir de sangre extraída mediante punción venosa en tubos de extracción de sangre Vacutainer con citrato trisódico al 3,8 % (p/v). El PRP se obtendrá por centrifugación de sangre a 250 g a 25°C durante 15 minutos. El plasma pobre en plaquetas (PPP) se obtendrá por centrifugación del resto de la sangre a 1400 g a 25°C durante 10 minutos.

La agregación plaquetaria se controlará a 37 °C con agitación constante (1200 rpm) y se medirá como el aumento de la transmisión de luz durante 10 minutos, con la adición de adenosina difosfato (ADP) 10 μmol/L, colágeno 2 μg/ml y ácido araquidónico 1 0,5 milimoles (mM) como estímulo proagregatorio. Todas las mediciones se obtendrán dentro de las 2 horas posteriores a la recolección de la muestra y los resultados se informarán como porcentaje máximo de agregación. Algunos experimentos se realizarán en plaquetas pretratadas con insulina (15 microIU/mL) durante 30 minutos a 37°C. Tras la estimulación, se centrifugarán 3 ml de suspensión de plaquetas durante 15 minutos a 3000 y el sedimento de plaquetas obtenido se utilizará para la medida de la fosforilación de eNOS y los niveles de NO.

El ecocardiograma Doppler estándar de reserva de flujo coronario se realizará con un equipo Vivid Seven (GE, Horten, Norway) por la mañana después de un ayuno nocturno de 12-14 h; Se indicará a los sujetos que eviten todas las bebidas que contengan café y medicamentos que contengan teofilina, y que se abstengan de fumar y de hacer ejercicio intenso desde 24 h antes del estudio. La visualización Doppler a color del flujo coronario en la arteria descendente anterior izquierda distal se obtendrá con un transductor de matriz en fase de foco superficial de 5 megahercios (MHz). El volumen de la muestra Doppler se colocará en la señal de color de la arteria descendente anterior izquierda, y se registrará la señal Doppler pulsada espectral para buscar el patrón de flujo bifásico característico con un componente diastólico más grande y uno sistólico más pequeño tanto en reposo como después de la presión fría. prueba (CPT). Las velocidades del flujo máximo diastólico coronario (cm/s), así como la frecuencia cardíaca y la PA, se medirán en reposo y poco después de la CPT, lo que corresponde a la hiperemia máxima. La CFR se calculará como la relación entre las velocidades máximas diastólicas hiperémicas y en reposo. El CPT se realizará de acuerdo con un protocolo estandarizado, colocando la mano del sujeto y la parte distal del antebrazo en una suspensión de agua helada durante 3 min. Las tres señales Doppler espectrales más altas se promediarán para cada parámetro. La CFR se evaluará al inicio, 2 horas después de la administración de la primera píldora nutracéutica combinada y después de 28 días de terapia.

Todas las imágenes serán grabadas en archivos locales y analizadas fuera de línea por dos observadores que no conocerán las características clínicas de los pacientes.

Cálculo del tamaño de la muestra Suponiendo que la desviación estándar de las diferencias en los índices de Endo-PAT para los 2 días de prueba sería de 0,5 y que desearíamos detectar una verdadera diferencia en las medias >0,5 con una prueba t pareada realizada en el nivel de significancia de 0,05 , determinamos que una muestra de 30 sujetos (15 para cada grupo) proporcionaría un 80% de potencia.

Composición y suministro de los tratamientos nutracéuticos Cápsulas de LopiGLIK™ (que contiene arroz de levadura roja 220 mg + Berberina 531,25 mg + Morus Alba 200 mg) y de Armolipid Plus® (que contiene Berberis aristata d.e. 588 mg (equivalente a 500 mg de cloruro de berberina) + 200 mg de arroz de levadura roja (equivalente a 3 mg de monacolina K) + 10 mg de policosanol + 0,2 mg de ácido fólico + 2,0 mg de coenzima Q10 + 0,5 mg de astaxantina) será proporcionado gratuitamente por Akademy Pharma y Meda Pharma, respectivamente.

Duración del tratamiento Todos los pacientes serán tratados durante un período de 4 semanas.

Datos Los resultados del estudio se comunicarán a todos los participantes al final del estudio.