Bevis for mekanisme undersøgelse af GSK2330811 i diffus kutan systemisk sklerose

Inklusionskriterier:

• Deltagere på 18 år eller derover, på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke.
• Dokumenteret diagnose af systemisk sklerose med diffus kutan involvering.
• Modificeret rodnan hudscore (mRSS) >=10 og
• I alle tilfælde en sygdomsvarighed på

• Aktiv sygdom defineret af mindst et af følgende kriterier ved screening:

  • C-reaktivt protein (CRP) >=6 mg/liter (L) (0,6 mg/deciliter [dL]), som efter investigators mening skyldes SSc.
  • Sygdommens varighed
  • Forøgelse på >=3 mRSS-enheder sammenlignet med en vurdering udført inden for de foregående 6 måneder.
  • Involvering af et nyt kropsområde og en stigning på >=2 mRSS-enheder sammenlignet med en vurdering udført inden for de foregående 6 måneder.
  • Inddragelse af to nye kropsområder inden for de foregående 6 måneder.
• Et område med ikke-involveret eller let fortykket hud, der efter investigatorens mening ville tillade subkutan injektion enten ved maven, forreste eller midterste del af låret eller i det ydre område af overarmen.
• Et område med involveret hud (mRSS >=1) på underarmen, der er egnet til gentagne hudbiopsier, der skal indsamles.
• Deltagere, der tager mycophenolatmofetil (=3 måneder mellem datoen for ophør af mycophenolat og den første doseringsdag (dag 1).
• Deltagere, der tager orale kortikosteroider (
• Deltagere, der tager phosphodiesterase 5 (PDE5)-hæmmere og endotelinreceptorantagonister (inklusive bosentan), er tilladt i undersøgelsen, hvis deltageren har været på en stabil dosis i mindst 4 uger for PDE5-hæmmere og i mindst 3 måneder for endotelinantagonister kl. den første doseringsdag (dag 1) og deltager og investigator er villige til at fortsætte denne dosis indtil i det mindste afslutningen af ​​dag 85 (uge 12) besøget.
• Deltagere, der tager ikke-immunsuppressiv medicin, er tilladt i undersøgelsen (f. hydroxychloroquin, angiotensin-konverterende enzym (ACE)-hæmmere/angiotensin II-receptor (AR)-blokkere, calciumkanalblokkere og protonpumpehæmmere). Dog er ingen ny langtidsmedicin og ingen dosisændringer til eksisterende langtidsmedicin tilladt i de to uger forud for den første doseringsdag (dag 1).
• Mandlige deltagere skal acceptere at bruge prævention i doseringsperioden og i mindst 126 dage (18 uger) efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen og afstå fra at donere sæd i denne periode.
• En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og enten er hun ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP), eller hun er en WOCBP, der accepterer at bruge præventionsmidler fra 28 dage før første doseringsdag (dag 1) ), i løbet af doseringsperioden og i mindst 126 dage (18 uger) efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• I stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af kravene og begrænsningerne for denne undersøgelse.

Ekskluderingskriterier:

• Deltagerne klassificeret til den begrænsede kutane SSc-undergruppe, som bestemt af investigator.
• Andre reumatiske autoimmune sygdomme end dcSSc, herunder, men ikke begrænset til, reumatoid arthritis, systemisk lupus erythematosus, blandet bindevævssygdom, polymyositis, dermatomyositis, systemisk vaskulitis og primær Sjogrens syndrom, som bestemt af investigator.
• Forceret vital kapacitet (FVC)
• Pulmonal arteriel hypertension, som bestemt af investigator.
• Klinisk signifikant inflammatorisk myositis (relateret til SSc), som bestemt af investigator.
• SSc nyrekrise inden for 6 måneder efter den første dag af dosering (dag 1).
• Anamnese med klinisk signifikant eller ukontrolleret hjerte-, endokrinologisk, hæmatologisk, hepatisk, immunologisk, metabolisk, urologisk, pulmonal, neurologisk, dermatologisk, psykiatrisk, nyre- og/eller anden alvorlig sygdom ved screening, der ikke er relateret til SSc, og som efter investigators mening ville forhindre deltagelse i undersøgelsen.
• Kendt blødnings- eller koagulationsforstyrrelse.
• Større operation (herunder ledkirurgi) inden for 3 måneder før screening eller planlagt i løbet af undersøgelsen.
• Klinisk signifikante multiple eller svære lægemiddelallergier (herunder over for humaniserede monoklonale antistoffer), intolerance over for topikale kortikosteroider eller alvorlige overfølsomhedsreaktioner efter behandling (herunder, men ikke begrænset til, erythema multiforme major, lineær immunoglobulin A [IgA] dermatose, necrolyse epidermal og eksfoliativ dermatitis).

• En aktiv infektion eller en historie med infektioner som følger:

  • Anamnese med opportunistiske infektioner, der ikke er forsvundet inden 6 måneder før den første doseringsdag (dag 1) eller tilbagevendende infektion som bestemt af investigator. Dette omfatter ikke infektioner, der kan forekomme hos immunkompetente individer, såsom svampe-negleinfektioner eller vaginal candidiasis, medmindre det er af usædvanlig sværhedsgrad eller hyppighed.
  • En alvorlig infektion, der kræver behandling med intravenøs antibiotika og/eller hospitalsindlæggelse, hvis den sidste dosis antibiotika eller hospitalets udskrivelsesdato var inden for 3 måneder efter den første doseringsdag (dag 1).
  • En akut eller kronisk infektion, der kræver behandling med orale antibiotika eller antivirale lægemidler, hvis den sidste dosis blev modtaget inden for 4 uger efter den første doseringsdag (dag 1).
  • Enhver aktiv eller uafklaret bakteriel, viral eller svampeinfektion, der er til stede på den første dag af doseringen (dag 1), uanset om den kræver behandling eller ej. Dette omfatter ikke svampe negleinfektioner.
  • Aktiv eller tidligere osteomyelitis, medmindre den er fuldstændig løst efter investigatorens mening.
  • Symptomatisk herpes zoster, der ikke er forsvundet 3 måneder før den første dag af dosering (dag 1).
  • Anamnese med tuberkulose (TB) eller en positiv QuantiFERON-TB Gold-test eller QuantiFERON-TB Gold PLUS-test ved screening.
• Hvis QuantiFERON-TB Gold-testen eller QuantiFERON-TB Gold PLUS-testen er ubestemmelig, kan den gentages én gang. En deltager vil ikke være berettiget, medmindre den anden test er negativ, eller de har en negativ tuberkulin-hudtest (defineret som hudinduration)
• Der må ikke være andre kliniske tegn på TB ved fysisk undersøgelse af deltageren (screeningsundersøgelse).
• Alanintransferase (ALT) >2 gange øvre normalgrænse (ULN) ved screening.
• Bilirubin >1,5 gange ULN ved screening (isoleret bilirubin >1,5 gange ULN er acceptabelt, hvis bilirubin er fraktioneret og direkte bilirubin
• Aktuel eller kronisk anamnese med leversygdom eller kendte lever- eller galdeabnormiteter (med undtagelse af Gilberts syndrom eller asymptomatiske galdesten). Deltagere med tegn på leverfedt på billeddiagnostik, men som ellers er berettiget til undersøgelseskriterierne, kan blive tilmeldt.
• QTc >480 millisekunder (msec) eller QTc >500 msec hos deltagere med bundle grenblok ved screening.
• En historie med carcinoma in situ og ondartet sygdom, med undtagelse af basalcellecarcinom, der er blevet fuldstændigt udskåret før undersøgelsen.
• Behandling med methotrexat inden for 3 måneder før den første doseringsdag (dag 1).
• Tidligere eller planlagt knoglemarvstransplantation (f. autolog stamcelletransplantation).

• Behandling med et biologisk lægemiddel inden for følgende tidsrammer:

  • Tocilizumab, abatacept eller antitumornekrosefaktor (inklusive etanercept, infliximab, certolizumab, golimumab eller adalimumab) inden for 3 måneder før den første doseringsdag (dag 1).
  • Rituximab inden for 12 måneder før den første doseringsdag (dag 1).
  • For alle andre biologiske lægemidler konsulter den medicinske monitor.
• Behandling med oral eller intravenøs cyclophosphamid inden for 6 måneder før den første doseringsdag (dag 1).
• Behandling med enhver anden ikke-biologisk systemisk immunsuppressiv medicin (f. azathioprin, tacrolimus, ciclosporin) ikke nævnt ovenfor inden for 4 uger før den første doseringsdag (dag 1), med undtagelse af mycophenolat og tilladte orale kortikosteroider.
• Behandling med topisk immunsuppressiv medicin (f. topikale kortikosteroider, tacrolimus) inden for 1 uge før den første doseringsdag (dag 1).
• Behandling med intravenøse prostanoider (f. iloprost) inden for 2 uger før den første doseringsdag (dag 1) eller planlagt behandling før besøget på dag 85 (uge 12).
• Behandling med anti-fibrotisk medicin, herunder tyrosinkinasehæmmere (f. nintedinib og imatinib) og pirfenidon inden for 3 måneder før den første doseringsdag (dag 1).
• Levende vaccine(r) inden for 4 uger før den første doseringsdag (dag 1), eller planlægger at modtage sådanne vacciner under undersøgelsen.
• Behandling med antikoagulerende medicin, herunder warfarin, heparin, trombinhæmmere og faktor Xa-hæmmere inden for 2 uger før den første doseringsdag (dag 1).
• Behandling med trombocythæmmende medicin (f. clopidogrel, prasugrel, ticagrelor og dipyridamol) inden for 2 uger før første doseringsdag (dag 1). Dette omfatter ikke aspirin i doser på 150 mg eller mindre, eller ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler, som er tilladt.
• Nuværende tilmelding eller tidligere deltagelse inden for de sidste 30 dage før underskrivelse af samtykke i enhver anden klinisk undersøgelse, der involverer en undersøgelsesbehandling.
• Eksponering for mere end 4 nye kemiske enheder inden for 12 måneder før den første doseringsdag (dag 1).

• Enhver af følgende ved screeningen:

  • Hæmoglobin
  • Blodpladetal
  • Estimeret glomerulær filtrationshastighed (GFR) (modifikation af diæt ved nyresygdom [MDRD] beregning) af
• En positiv human immundefekt virus (HIV) antistoftest ved screening.
• Tilstedeværelse af hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) ved screening.
• Positiv hepatitis B kerne antistof (HBcAb) test ved screening.
• Positivt testresultat for hepatitis C-antistof ved screening eller inden for 3 måneder før start af undersøgelsesbehandling.
• Positive hepatitis C ribonukleinsyre (RNA) testresultat ved screening eller inden for 3 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandling.
• Følsomhed over for en hvilken som helst af undersøgelsesbehandlingerne eller komponenter deraf, eller anden allergi, som efter investigatorens mening kontraindicerer deltagelse i undersøgelsen.
• Hvor deltagelse i undersøgelsen ville resultere i donation af blod eller blodprodukter ud over et volumen på 500 ml under undersøgelsen.
• En historie med stof- og alkoholmisbrug, der kan forstyrre deltagelse i forsøget i henhold til protokollen, eller efter efterforskerens mening påvirker deltagerens fysiske eller mentale velbefindende.