Studie zum Nachweis des Mechanismus von GSK2330811 bei diffuser kutaner systemischer Sklerose

Einschlusskriterien:

• Teilnehmer ab 18 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
• Dokumentierte Diagnose einer systemischen Sklerose mit diffuser Hautbeteiligung.
• Modifizierter Rodnan-Haut-Score (mRSS) >=10 und
• In allen Fällen ist eine Krankheitsdauer von

• Aktive Erkrankung, definiert durch mindestens eines der folgenden Kriterien beim Screening:

  • C-reaktives Protein (CRP) >=6 mg/Liter (L) (0,6 mg/Deziliter [dL]), das nach Ansicht des Prüfarztes auf SSc zurückzuführen ist.
  • Krankheitsdauer
  • Steigerung um >=3 mRSS-Einheiten im Vergleich zu einer Bewertung, die innerhalb der letzten 6 Monate durchgeführt wurde.
  • Beteiligung eines neuen Körperbereichs und eine Zunahme von >=2 mRSS-Einheiten im Vergleich zu einer Bewertung, die innerhalb der letzten 6 Monate durchgeführt wurde.
  • Beteiligung von zwei neuen Körperbereichen innerhalb der letzten 6 Monate.
• Ein Bereich unbeteiligter oder leicht verdickter Haut, der nach Meinung des Prüfarztes eine subkutane Injektion entweder am Bauch, an der vorderen oder mittleren Region des Oberschenkels oder am äußeren Bereich des Oberarms ermöglichen würde.
• Ein Bereich mit betroffener Haut (mRSS >=1) am Unterarm, der für die Entnahme wiederholter Hautbiopsien geeignet ist.
• Teilnehmer, die Mycophenolatmofetil einnehmen (= 3 Monate zwischen dem Datum, an dem Mycophenolat abgesetzt wurde, und dem ersten Tag der Einnahme (Tag 1).
• Teilnehmer, die orale Kortikosteroide einnehmen (
• Teilnehmer, die Phosphodiesterase 5 (PDE5)-Hemmer und Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (einschließlich Bosentan) einnehmen, sind zur Teilnahme an der Studie zugelassen, wenn der Teilnehmer mindestens 4 Wochen lang eine stabile Dosis für PDE5-Hemmer und mindestens 3 Monate für Endothelin-Antagonisten erhalten hat am ersten Dosierungstag (Tag 1) und der Teilnehmer und der Prüfarzt sind bereit, diese Dosis mindestens bis zum Abschluss des Besuchs an Tag 85 (Woche 12) fortzusetzen.
• Teilnehmer, die nicht immunsuppressive Medikamente einnehmen, sind in der Studie zugelassen (z. Hydroxychloroquin, Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmer/Angiotensin-II-Rezeptor (AR)-Blocker, Kalziumkanalblocker und Protonenpumpenhemmer). In den zwei Wochen vor dem ersten Verabreichungstag (Tag 1) sind jedoch keine neuen Langzeitmedikationen und keine Dosisänderungen an bestehenden Langzeitmedikationen zulässig.
• Männliche Teilnehmer müssen zustimmen, während des Dosierungszeitraums und für mindestens 126 Tage (18 Wochen) nach der letzten Dosis des Studienmedikaments Verhütungsmittel anzuwenden und während dieses Zeitraums keine Samen zu spenden.
• Eine weibliche Teilnehmerin ist zur Teilnahme berechtigt, wenn sie nicht schwanger ist, nicht stillt und entweder keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) ist oder eine WOCBP ist, die sich bereit erklärt, Verhütungsmittel ab 28 Tage vor dem ersten Verabreichungstag (Tag 1 ), während des Dosierungszeitraums und für mindestens 126 Tage (18 Wochen) nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.
• Kann eine unterzeichnete Einverständniserklärung abgeben, die die Einhaltung der Anforderungen und Einschränkungen für diese Studie umfasst.

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die der begrenzten kutanen SSc-Untergruppe zugeordnet wurden, wie vom Prüfarzt festgelegt.
• Andere rheumatische Autoimmunerkrankung als dcSSc, einschließlich, aber nicht beschränkt auf rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes, Mischkollagenose, Polymyositis, Dermatomyositis, systemische Vaskulitis und primäres Sjögren-Syndrom, wie vom Prüfarzt festgestellt.
• Forcierte Vitalkapazität (FVC)
• Pulmonale arterielle Hypertonie, wie vom Prüfarzt festgestellt.
• Klinisch signifikante entzündliche Myositis (im Zusammenhang mit SSc), wie vom Prüfarzt festgestellt.
• SSc-Nierenkrise innerhalb von 6 Monaten nach dem ersten Tag der Einnahme (Tag 1).
• Anamnese klinisch signifikanter oder unkontrollierter kardialer, endokrinologischer, hämatologischer, hepatischer, immunologischer, metabolischer, urologischer, pulmonaler, neurologischer, dermatologischer, psychiatrischer, renaler und/oder anderer schwerwiegender Erkrankungen beim Screening, die nicht mit SSc zusammenhängen und die nach Meinung des Prüfarztes Teilnahme an der Studie verhindern würde.
• Bekannte Blutungs- oder Gerinnungsstörung.
• Größere Operation (einschließlich Gelenkchirurgie) innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening oder während der Dauer der Studie geplant.
• Klinisch signifikante multiple oder schwere Arzneimittelallergien (einschließlich humanisierter monoklonaler Antikörper), Intoleranz gegenüber topischen Kortikosteroiden oder schwere Überempfindlichkeitsreaktionen nach der Behandlung (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Erythema multiforme major, lineare Immunglobulin A [IgA]-Dermatose, toxische epidermale Nekrolyse und exfoliative Dermatitis).

• Eine aktive Infektion oder eine Vorgeschichte von Infektionen wie folgt:

  • Opportunistische Infektionen in der Vorgeschichte, die bis 6 Monate vor dem ersten Tag der Dosierung (Tag 1) nicht abgeklungen sind, oder rezidivierende Infektionen, wie vom Prüfarzt festgestellt. Dies umfasst keine Infektionen, die bei immunkompetenten Personen auftreten können, wie Nagelpilzinfektionen oder vaginale Candidiasis, es sei denn, sie sind von ungewöhnlicher Schwere oder Häufigkeit.
  • Eine schwere Infektion, die eine Behandlung mit intravenösen Antibiotika und/oder einen Krankenhausaufenthalt erfordert, wenn die letzte Antibiotikadosis oder das Krankenhausentlassungsdatum innerhalb von 3 Monaten nach dem ersten Tag der Verabreichung (Tag 1) lag.
  • Eine akute oder chronische Infektion, die eine Behandlung mit oralen Antibiotika oder antiviralen Medikamenten erfordert, wenn die letzte Dosis innerhalb von 4 Wochen nach dem ersten Tag der Einnahme (Tag 1) erhalten wurde.
  • Jede aktive oder ungelöste bakterielle, virale oder Pilzinfektion, die am ersten Tag der Einnahme (Tag 1) vorhanden ist, unabhängig davon, ob eine Behandlung erforderlich ist oder nicht. Davon ausgenommen sind Nagelpilzinfektionen.
  • Aktive oder vergangene Osteomyelitis, es sei denn, sie ist nach Ansicht des Prüfarztes vollständig abgeklungen.
  • Symptomatischer Herpes zoster, der bis 3 Monate vor dem ersten Tag der Einnahme (Tag 1) nicht abgeklungen ist.
  • Vorgeschichte von Tuberkulose (TB) oder ein positiver QuantiFERON-TB Gold-Test oder QuantiFERON-TB Gold PLUS-Test beim Screening.
• Wenn der QuantiFERON-TB Gold-Test oder QuantiFERON-TB Gold PLUS-Test unbestimmt ist, kann er einmal wiederholt werden. Ein Teilnehmer ist nicht teilnahmeberechtigt, es sei denn, der zweite Test ist negativ oder er hat einen negativen Tuberkulin-Hauttest (definiert als Hautverhärtung
• Bei der körperlichen Untersuchung des Teilnehmers (Screening-Untersuchung) darf kein anderer klinischer Hinweis auf TB vorliegen.
• Alanintransferase (ALT) > 2-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) beim Screening.
• Bilirubin > 1,5-mal ULN beim Screening (isoliertes Bilirubin > 1,5-mal ULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert und direktes Bilirubin ist
• Aktuelle oder chronische Lebererkrankung in der Vorgeschichte oder bekannte Leber- oder Gallenanomalien (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms oder asymptomatischer Gallensteine). Teilnehmer mit bildgebendem Nachweis von Leberfett, die ansonsten für die Studienkriterien in Frage kommen, können aufgenommen werden.
• QTc >480 Millisekunden (ms) oder QTc >500 ms bei Teilnehmern mit Schenkelblock beim Screening.
• Eine Vorgeschichte von Carcinoma in situ und bösartigen Erkrankungen, mit Ausnahme von Basalzellkarzinomen, die vor der Studie vollständig entfernt wurden.
• Behandlung mit Methotrexat innerhalb von 3 Monaten vor dem ersten Dosierungstag (Tag 1).
• Vorherige oder geplante Knochenmarktransplantation (z. autologe Stammzelltransplantation).

• Behandlung mit einem Biologikum innerhalb der folgenden Zeiträume:

  • Tocilizumab, Abatacept oder Anti-Tumor-Nekrose-Faktor (einschließlich Etanercept, Infliximab, Certolizumab, Golimumab oder Adalimumab) innerhalb von 3 Monaten vor dem ersten Dosierungstag (Tag 1).
  • Rituximab innerhalb von 12 Monaten vor dem ersten Dosierungstag (Tag 1).
  • Für alle anderen biologischen Präparate konsultieren Sie den medizinischen Monitor.
• Behandlung mit oralem oder intravenösem Cyclophosphamid innerhalb von 6 Monaten vor dem ersten Dosierungstag (Tag 1).
• Behandlung mit anderen nicht-biologischen systemischen Immunsuppressiva (z. Azathioprin, Tacrolimus, Ciclosporin), die oben nicht aufgeführt sind, innerhalb von 4 Wochen vor dem ersten Dosierungstag (Tag 1), mit Ausnahme von Mycophenolat und zulässigen oralen Kortikosteroiden.
• Behandlung mit topischen immunsuppressiven Medikamenten (z. topische Kortikosteroide, Tacrolimus) innerhalb von 1 Woche vor dem ersten Dosierungstag (Tag 1).
• Behandlung mit intravenösen Prostanoiden (z. Iloprost) innerhalb von 2 Wochen vor dem ersten Dosierungstag (Tag 1) oder geplante Behandlung vor dem Besuch an Tag 85 (Woche 12).
• Behandlung mit antifibrotischen Medikamenten einschließlich Tyrosinkinase-Hemmern (z. Nintedinib und Imatinib) und Pirfenidon innerhalb von 3 Monaten vor dem ersten Dosierungstag (Tag 1).
• Lebendimpfstoff(e) innerhalb von 4 Wochen vor dem ersten Dosierungstag (Tag 1) oder plant, solche Impfstoffe während der Studie zu erhalten.
• Behandlung mit gerinnungshemmenden Medikamenten, einschließlich Warfarin, Heparin, Thrombininhibitoren und Faktor-Xa-Inhibitoren innerhalb von 2 Wochen vor dem ersten Dosierungstag (Tag 1).
• Behandlung mit Thrombozytenaggregationshemmern (z. Clopidogrel, Prasugrel, Ticagrelor und Dipyridamol) innerhalb von 2 Wochen vor dem ersten Dosierungstag (Tag 1). Dies gilt nicht für Aspirin in Dosen von 150 mg oder weniger oder nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente, die erlaubt sind.
• Aktuelle Einschreibung oder frühere Teilnahme innerhalb der letzten 30 Tage vor Unterzeichnung der Einwilligung in einer anderen klinischen Studie, die eine Prüfstudienbehandlung umfasst.
• Exposition gegenüber mehr als 4 neuen chemischen Substanzen innerhalb von 12 Monaten vor dem ersten Verabreichungstag (Tag 1).

• Eines der folgenden beim Screening:

  • Hämoglobin
  • Thrombozytenzahl
  • Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) (Berechnung der Ernährungsumstellung bei Nierenerkrankungen [MDRD]) von
• Ein positiver Antikörpertest gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV) beim Screening.
• Vorhandensein von Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) beim Screening.
• Positiver Test auf Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb) beim Screening.
• Positives Hepatitis-C-Antikörpertestergebnis beim Screening oder innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung.
• Positives Hepatitis-C-Ribonukleinsäure (RNA)-Testergebnis beim Screening oder innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Empfindlichkeit gegenüber einer der Studienbehandlungen oder Komponenten davon oder eine andere Allergie, die nach Meinung des Prüfarztes eine Teilnahme an der Studie kontraindiziert.
• Wenn die Teilnahme an der Studie zu einer Spende von Blut oder Blutprodukten mit einem Volumen von mehr als 500 ml während der Studie führen würde.
• Eine Vorgeschichte von Drogen- und Alkoholmissbrauch, die die Teilnahme an der Studie gemäß dem Protokoll beeinträchtigen könnte oder sich nach Ansicht des Prüfarztes auf das körperliche oder geistige Wohlbefinden des Teilnehmers auswirkt.