Estudo de Prova do Mecanismo de GSK2330811 na Esclerose Sistêmica Cutânea Difusa

Critério de inclusão:

• Participantes de 18 anos ou mais, no momento da assinatura do consentimento informado.
• Diagnóstico documentado de esclerose sistêmica com envolvimento cutâneo difuso.
• Escore de pele de Rodnan modificado (mRSS) >=10 e
• Em todos os casos, uma duração da doença de

• Doença ativa definida por pelo menos um dos seguintes critérios na triagem:

  • Proteína C-Reativa (PCR) >=6 mg/litro (L) (0,6 mg/decilitro [dL]), que na opinião do investigador é devido à ES.
  • Duração da doença
  • Aumento de >=3 unidades mRSS, em comparação com uma avaliação realizada nos 6 meses anteriores.
  • Envolvimento de uma nova área corporal e um aumento de >=2 unidades mRSS em comparação com uma avaliação realizada nos 6 meses anteriores.
  • Envolvimento de duas novas áreas do corpo nos últimos 6 meses.
• Uma área de pele não envolvida ou levemente espessada que, na opinião do investigador, permitiria a injeção subcutânea no abdômen, na região frontal ou média da coxa ou na área externa da parte superior do braço.
• Uma área de pele envolvida (mRSS >=1) no antebraço adequada para biópsias de pele repetidas a serem coletadas.
• Participantes que estão tomando micofenolato de mofetil (= 3 meses entre a data em que o micofenolato foi interrompido e o primeiro dia de dosagem (Dia 1).
• Os participantes que estão tomando corticosteróides orais (
• Os participantes que estão tomando inibidores da fosfodiesterase 5 (PDE5) e antagonistas dos receptores de endotelina (incluindo bosentana) são permitidos no estudo se o participante estiver em uma dose estável por pelo menos 4 semanas para inibidores de PDE5 e por pelo menos 3 meses para antagonistas de endotelina em o primeiro dia de dosagem (Dia 1) e o participante e o investigador estão dispostos a continuar esta dose até pelo menos a conclusão da visita do Dia 85 (Semana 12).
• Os participantes que estão tomando medicamentos não imunossupressores são permitidos no estudo (por exemplo, hidroxicloroquina, inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ECA)/bloqueadores dos receptores da angiotensina II (AR), bloqueadores dos canais de cálcio e inibidores da bomba de protões). No entanto, nenhum novo medicamento de longo prazo e nenhuma alteração de dose em medicamentos de longo prazo existentes são permitidos durante as duas semanas anteriores ao primeiro dia de dosagem (Dia 1).
• Os participantes do sexo masculino devem concordar em usar contracepção durante o período de dosagem e por pelo menos 126 dias (18 semanas) após a última dose do tratamento do estudo e abster-se de doar esperma durante esse período.
• Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida, não amamentar e se não for uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP) ou se for uma WOCBP que concorda em usar contraceptivos 28 dias antes do primeiro dia de dosagem (Dia 1 ), durante o período de dosagem e por pelo menos 126 dias (18 semanas) após a última dose do tratamento do estudo.
• Capaz de dar consentimento informado assinado, que inclui a conformidade com os requisitos e restrições para este estudo.

Critério de exclusão:

• Os participantes classificados no subconjunto de ES cutânea limitada, conforme determinado pelo investigador.
• Doença autoimune reumática diferente de dcSSc, incluindo, entre outros, artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, distúrbio misto do tecido conjuntivo, polimiosite, dermatomiosite, vasculite sistêmica e síndrome de Sjogren primária, conforme determinado pelo investigador.
• Capacidade vital forçada (CVF)
• Hipertensão arterial pulmonar, conforme determinado pelo investigador.
• Miosite inflamatória clinicamente significativa (relacionada à ES), conforme determinado pelo investigador.
• Crise renal na ES dentro de 6 meses a partir do primeiro dia de dosagem (Dia 1).
• História de doenças cardíacas, endocrinológicas, hematológicas, hepáticas, imunológicas, metabólicas, urológicas, pulmonares, neurológicas, dermatológicas, psiquiátricas, renais e/ou outras doenças graves clinicamente significativas ou não controladas na triagem não relacionadas à ES e isso na opinião do investigador impediria a participação no estudo.
• Sangramento conhecido ou distúrbio de coagulação.
• Cirurgia de grande porte (incluindo cirurgia articular) dentro de 3 meses antes da triagem ou planejada durante a duração do estudo.
• Alergias medicamentosas múltiplas ou graves clinicamente significativas (incluindo anticorpos monoclonais humanizados), intolerância a corticosteroides tópicos ou reações graves de hipersensibilidade pós-tratamento (incluindo, entre outras, eritema multiforme maior, dermatose linear por imunoglobulina A [IgA], necrólise epidérmica tóxica e dermatite esfoliativa).

• Uma infecção ativa ou um histórico de infecções como segue:

  • Histórico de infecções oportunistas que não foram resolvidas até 6 meses antes do primeiro dia de dosagem (Dia 1) ou infecção recorrente conforme determinado pelo investigador. Isso não inclui infecções que podem ocorrer em indivíduos imunocompetentes, como infecções fúngicas nas unhas ou candidíase vaginal, a menos que seja de gravidade ou frequência incomum.
  • Uma infecção grave que requer tratamento com antibióticos intravenosos e/ou hospitalização, se a última dose de antibióticos ou a data de alta hospitalar ocorreu dentro de 3 meses a partir do primeiro dia da administração (Dia 1).
  • Uma infecção aguda ou crônica que requer tratamento com antibióticos orais ou medicamentos antivirais, se a última dose foi recebida dentro de 4 semanas após o primeiro dia de dosagem (Dia 1).
  • Qualquer infecção bacteriana, viral ou fúngica ativa ou não resolvida presente no primeiro dia de dosagem (Dia 1), requerendo tratamento ou não. Isso não inclui infecções fúngicas nas unhas.
  • Osteomielite ativa ou passada, a menos que totalmente resolvida na opinião do investigador.
  • Herpes zoster sintomático que não foi resolvido até 3 meses antes do primeiro dia de dosagem (Dia 1).
  • História de tuberculose (TB) ou teste QuantiFERON-TB Gold positivo ou teste QuantiFERON-TB Gold PLUS na triagem.
• Se o teste QuantiFERON-TB Gold ou o teste QuantiFERON-TB Gold PLUS for indeterminado, pode ser repetido uma vez. Um participante não será elegível a menos que o segundo teste seja negativo ou eles tenham um teste tuberculínico negativo (definido como endurecimento da pele
• Não deve haver nenhuma outra evidência clínica de TB no exame físico do participante (exame de triagem).
• Alanina transferase (ALT) > 2 vezes o limite superior do normal (LSN) na triagem.
• Bilirrubina >1,5 vezes o LSN na triagem (bilirrubina isolada >1,5 vezes o LSN é aceitável se a bilirrubina for fracionada e a bilirrubina direta
• História atual ou crônica de doença hepática ou anormalidades hepáticas ou biliares conhecidas (com exceção da síndrome de gilbert ou cálculos biliares assintomáticos). Os participantes com evidência de gordura hepática na imagem, mas que sejam elegíveis para os critérios do estudo, podem ser incluídos.
• QTc >480 milissegundos (ms) ou QTc >500 ms em participantes com bloqueio de ramo na triagem.
• Uma história de carcinoma in situ e doença maligna, com exceção do carcinoma basocelular que foi completamente extirpado antes do estudo.
• Tratamento com metotrexato dentro de 3 meses antes do primeiro dia de dosagem (Dia 1).
• Transplante de medula óssea anterior ou planejado (por exemplo, transplante autólogo de células-tronco).

• Tratamento com um biológico dentro dos seguintes prazos:

  • Tocilizumabe, abatacepte ou antifator de necrose tumoral (incluindo etanercepte, infliximabe, certolizumabe, golimumabe ou adalimumabe) dentro de 3 meses antes do primeiro dia de dosagem (Dia 1).
  • Rituximabe dentro de 12 meses antes do primeiro dia de dosagem (Dia 1).
  • Para qualquer outro biológico consulte o monitor médico.
• Tratamento com ciclofosfamida oral ou intravenosa dentro de 6 meses antes do primeiro dia de administração (Dia 1).
• Tratamento com qualquer outro medicamento imunossupressor sistêmico não biológico (p. azatioprina, tacrolimus, ciclosporina) não mencionados acima dentro de 4 semanas antes do primeiro dia de dosagem (Dia 1), com exceção de micofenolato e corticosteroide oral permitido.
• Tratamento com medicamentos imunossupressores tópicos (p. corticosteróides tópicos, tacrolimus) dentro de 1 semana antes do primeiro dia de administração (Dia 1).
• O tratamento com prostanóides intravenosos (por ex. iloprost) dentro de 2 semanas antes do primeiro dia de dosagem (Dia 1) ou tratamento planejado antes da visita do Dia 85 (Semana 12).
• O tratamento com medicamentos antifibróticos, incluindo inibidores da tirosina quinase (p. nintedinibe e imatinibe) e pirfenidona dentro de 3 meses antes do primeiro dia de dosagem (Dia 1).
• Vacina(s) viva(s) dentro de 4 semanas antes do primeiro dia de dosagem (Dia 1), ou planeja receber tais vacinas durante o estudo.
• Tratamento com medicamentos anticoagulantes, incluindo varfarina, heparina, inibidores da trombina e inibidores do fator Xa dentro de 2 semanas antes do primeiro dia de dosagem (Dia 1).
• O tratamento com medicamentos antiplaquetários (por ex. clopidogrel, prasugrel, ticagrelor e dipiridamol) dentro de 2 semanas antes do primeiro dia de administração (Dia 1). Isso não inclui aspirina em doses de 150 mg ou menos, ou anti-inflamatórios não esteróides, que são permitidos.
• Inscrição atual ou participação anterior nos últimos 30 dias antes da assinatura do consentimento em qualquer outro estudo clínico envolvendo um tratamento de estudo investigacional.
• Exposição a mais de 4 novas entidades químicas dentro de 12 meses antes do primeiro dia de dosagem (Dia 1).

• Qualquer um dos seguintes na triagem:

  • Hemoglobina
  • Contagem de plaquetas
  • Taxa de filtração glomerular (TFG) estimada (cálculo de modificação da dieta na doença renal [MDRD]) de
• Um teste de anticorpos do vírus da imunodeficiência humana (HIV) positivo na triagem.
• Presença de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) na triagem.
• Teste positivo de anticorpo central para hepatite B (HBcAb) na triagem.
• Resultado positivo do teste de anticorpo para hepatite C na triagem ou dentro de 3 meses antes do início do tratamento do estudo.
• Resultado positivo do teste de ácido ribonucleico (RNA) para hepatite C na triagem ou dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Sensibilidade a qualquer um dos tratamentos do estudo ou seus componentes, ou outra alergia que, na opinião do investigador, contra-indica a participação no estudo.
• Onde a participação no estudo resultaria em doação de sangue ou hemoderivados em volume superior a 500 mL durante o estudo.
• Um histórico de uso indevido de drogas e álcool que possa interferir na participação no estudo de acordo com o protocolo ou, na opinião do investigador, impactar no bem-estar físico ou mental do participante.