Studie důkazu mechanismu GSK2330811 u difuzní kožní systémové sklerózy

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci starší 18 let v době podpisu informovaného souhlasu.
• Zdokumentovaná diagnóza systémové sklerózy s difuzním kožním postižením.
• Modifikované rodnanské kožní skóre (mRSS) >=10 a
• Ve všech případech doba trvání onemocnění

• Aktivní onemocnění definované alespoň jedním z následujících kritérií při screeningu:

  • C-reaktivní protein (CRP) >=6 mg/litr (L) (0,6 mg/decilitr [dl]), což je podle názoru výzkumníka způsobeno SSc.
  • Trvání onemocnění
  • Nárůst o >=3 jednotky mRSS ve srovnání s hodnocením provedeným během předchozích 6 měsíců.
  • Postižení jedné nové tělesné oblasti a zvýšení o >=2 jednotky mRSS ve srovnání s hodnocením provedeným během předchozích 6 měsíců.
  • Zapojení dvou nových oblastí těla během předchozích 6 měsíců.
• Oblast nepostižené nebo mírně ztluštělé kůže, která by podle názoru zkoušejícího umožnila subkutánní injekci buď do břicha, přední nebo střední oblasti stehna nebo do vnější oblasti nadloktí.
• Oblast postižené kůže (mRSS >=1) na předloktí vhodná pro opakované odběry kožních biopsií.
• Účastníci, kteří užívají mykofenolát mofetil (= 3 měsíce mezi datem vysazení mykofenolátu a prvním dnem podávání (1. den).
• Účastníci, kteří užívají perorální kortikosteroidy (
• Účastníkům, kteří užívají inhibitory fosfodiesterázy 5 (PDE5) a antagonisty endotelinového receptoru (včetně bosentanu), je povoleno účastnit se studie, pokud byl účastník na stabilní dávce alespoň 4 týdny u inhibitorů PDE5 a po dobu alespoň 3 měsíců u antagonistů endotelinu. první den dávkování (den 1) a účastník a zkoušející jsou ochotni pokračovat v této dávce alespoň do dokončení návštěvy v den 85 (týden 12).
• Účastníkům, kteří užívají neimunosupresivní léky, je ve studii povoleno (např. hydroxychlorochin, inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE)/blokátory receptoru angiotenzinu II (AR), blokátory kalciových kanálů a inhibitory protonové pumpy). Během dvou týdnů před prvním dnem podávání (1. den) však nejsou povoleny žádné nové dlouhodobé léky a žádné změny dávek stávajících dlouhodobých léků.
• Mužští účastníci musí souhlasit s používáním antikoncepce během dávkovacího období a po dobu nejméně 126 dnů (18 týdnů) po poslední dávce studijní léčby a během tohoto období se zdržet darování spermatu.
• Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná, nekojí a buď není ženou ve fertilním věku (WOCBP) nebo je WOCBP, která souhlasí s užíváním antikoncepce 28 dní před prvním dnem dávkování (1. den ), během dávkovacího období a po dobu alespoň 126 dnů (18 týdnů) po poslední dávce studijní léčby.
• Schopný dát podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními pro tuto studii.

Kritéria vyloučení:

• Účastníci byli zařazeni do omezené podskupiny kožních SSc, jak určil zkoušející.
• Revmatické autoimunitní onemocnění jiné než dcSSc včetně, aniž by byl výčet omezující, revmatoidní artritidy, systémového lupus erythematodes, smíšené poruchy pojivové tkáně, polymyositidy, dermatomyositidy, systémové vaskulitidy a primárního Sjogrenova syndromu, jak bylo stanoveno zkoušejícím.
• Vynucená vitální kapacita (FVC)
• Plicní arteriální hypertenze, jak určil zkoušející.
• Klinicky významná zánětlivá myositida (související s SSc), jak bylo stanoveno zkoušejícím.
• SSc renální krize do 6 měsíců od prvního dne dávkování (den 1).
• Anamnéza klinicky významného nebo nekontrolovaného srdečního, endokrinologického, hematologického, jaterního, imunologického, metabolického, urologického, plicního, neurologického, dermatologického, psychiatrického, renálního a/nebo jiného závažného onemocnění při screeningu nesouvisejícím s SSc, a to podle názoru zkoušejícího by bránilo účasti ve studii.
• Známá porucha krvácení nebo koagulace.
• Velká operace (včetně operace kloubu) během 3 měsíců před screeningem nebo plánovaná během trvání studie.
• Klinicky významné vícenásobné nebo závažné lékové alergie (včetně humanizovaných monoklonálních protilátek), intolerance topických kortikosteroidů nebo závažné hypersenzitivní reakce po léčbě (včetně, ale bez omezení na ně, erythema multiforme major, lineární imunoglobulin A [IgA] dermatózy, toxické epidermální nekrolýzy a exfoliativní dermatitida).

• Aktivní infekce nebo infekce v anamnéze takto:

  • Anamnéza oportunních infekcí, které neustoupily do 6 měsíců před prvním dnem podávání (Den 1) nebo rekurentní infekce, jak určil zkoušející. To nezahrnuje infekce, které se mohou vyskytnout u imunokompetentních jedinců, jako jsou plísňové infekce nehtů nebo vaginální kandidóza, pokud nejsou neobvyklé závažnosti nebo frekvence.
  • Závažná infekce vyžadující léčbu intravenózními antibiotiky a/nebo hospitalizaci, pokud byla poslední dávka antibiotik nebo datum propuštění z nemocnice do 3 měsíců od prvního dne podání (Den 1).
  • Akutní nebo chronická infekce vyžadující léčbu perorálními antibiotiky nebo antivirotiky, pokud byla poslední dávka podána do 4 týdnů od prvního dne podání (1. den).
  • Jakákoli aktivní nebo nevyřešená bakteriální, virová nebo plísňová infekce přítomná v první den podávání (Den 1), ať už vyžaduje léčbu nebo ne. To nezahrnuje plísňové infekce nehtů.
  • Aktivní nebo prodělaná osteomyelitida, pokud se podle názoru zkoušejícího zcela nevyřeší.
  • Symptomatický pásový opar, který neustoupil do 3 měsíců před prvním dnem podávání (1. den).
  • Anamnéza tuberkulózy (TBC) nebo pozitivní test QuantiFERON-TB Gold nebo QuantiFERON-TB Gold PLUS při screeningu.
• Pokud je test QuantiFERON-TB Gold nebo QuantiFERON-TB Gold PLUS neurčitý, lze jej jednou zopakovat. Účastník nebude způsobilý, pokud nebude druhý test negativní nebo pokud nebude mít negativní tuberkulinový kožní test (definovaný jako indurace kůže
• Při fyzickém vyšetření účastníka (screeningové vyšetření) nesmí být žádný jiný klinický důkaz TBC.
• Alanin transferáza (ALT) > 2násobek horní hranice normálu (ULN) při screeningu.
• Bilirubin >1,5násobek ULN při screeningu (izolovaný bilirubin >1,5násobek ULN je přijatelný, pokud je bilirubin frakcionován a přímý bilirubin
• Současná nebo chronická anamnéza onemocnění jater nebo známé abnormality jater nebo žlučových cest (s výjimkou Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů). Mohou být zapsáni účastníci s prokázaným jaterním tukem při zobrazování, ale kteří jinak splňují kritéria studie.
• QTc >480 milisekund (ms) nebo QTc >500 ms u účastníků s blokováním větvení svazku při screeningu.
• Anamnéza karcinomu in situ a maligního onemocnění, s výjimkou bazaliomu, který byl před studií kompletně vyříznut.
• Léčba methotrexátem během 3 měsíců před prvním dnem podání (1. den).
• Předchozí nebo plánovaná transplantace kostní dřeně (např. autologní transplantace kmenových buněk).

• Léčba biologickými přípravky v následujících časových rámcích:

  • Tocilizumab, abatacept nebo protinádorový nekrotický faktor (včetně etanerceptu, infliximabu, certolizumabu, golimumabu nebo adalimumabu) během 3 měsíců před prvním dávkovacím dnem (den 1).
  • Rituximab během 12 měsíců před prvním dnem podávání (den 1).
  • V případě jakýchkoli dalších biologických látek se poraďte s lékařem.
• Léčba perorálním nebo intravenózním cyklofosfamidem během 6 měsíců před prvním dnem podání (den 1).
• Léčba jakýmikoli jinými nebiologickými systémovými imunosupresivy (např. azathioprin, takrolimus, cyklosporin) neuvedených výše během 4 týdnů před prvním dávkovacím dnem (1. den), s výjimkou mykofenolátu a povolených perorálních kortikosteroidů.
• Léčba lokálními imunosupresivními léky (např. topické kortikosteroidy, takrolimus) během 1 týdne před prvním dávkovacím dnem (den 1).
• Léčba intravenózními prostanoidy (např. iloprost) během 2 týdnů před prvním dávkovacím dnem (1. den) nebo plánovanou léčbou před návštěvou v 85. den (12. týden).
• Léčba antifibrotickými léky včetně inhibitorů tyrosinkinázy (např. nintedinib a imatinib) a pirfenidon během 3 měsíců před prvním dnem podávání (den 1).
• Živá vakcína (vakcíny) během 4 týdnů před prvním dávkovacím dnem (den 1) nebo plánuje dostávat takové vakcíny během studie.
• Léčba antikoagulačními léky, včetně warfarinu, heparinu, inhibitorů trombinu a inhibitorů faktoru Xa během 2 týdnů před prvním dnem podávání (den 1).
• Léčba protidestičkovými léky (např. klopidogrel, prasugrel, tikagrelor a dipyridamol) během 2 týdnů před prvním dnem podávání (den 1). To nezahrnuje aspirin v dávkách 150 mg nebo méně nebo nesteroidní protizánětlivé léky, které jsou povoleny.
• Současný zápis nebo účast v minulosti během posledních 30 dnů před podepsáním souhlasu v jakékoli jiné klinické studii zahrnující léčbu v rámci hodnocené studie.
• Expozice více než 4 novým chemickým entitám během 12 měsíců před prvním dnem dávkování (den 1).

• Cokoli z následujícího při screeningu:

  • Hemoglobin
  • Počet krevních destiček
  • Odhadovaná glomerulární filtrace (GFR) (výpočet úpravy diety při onemocnění ledvin [MDRD])
• Pozitivní test na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV) při screeningu.
• Přítomnost povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg) při screeningu.
• Pozitivní test na jádrové protilátky proti hepatitidě B (HBcAb) při screeningu.
• Pozitivní výsledek testu na protilátky proti hepatitidě C při screeningu nebo do 3 měsíců před zahájením studijní léčby.
• Pozitivní výsledek testu ribonukleové kyseliny (RNA) na hepatitidu C při screeningu nebo během 3 měsíců před první dávkou studijní léčby.
• Citlivost na kteroukoli studijní léčbu nebo její složky nebo jiná alergie, která podle názoru zkoušejícího kontraindikuje účast ve studii.
• Kde by účast ve studii vedla k darování krve nebo krevních produktů v objemu přesahujícím 500 ml během studie.
• Anamnéza zneužívání drog a alkoholu, které by mohlo narušit účast ve studii podle protokolu, nebo podle názoru zkoušejícího, má dopad na fyzickou nebo duševní pohodu účastníka.