Studio della prova del meccanismo di GSK2330811 nella sclerosi sistemica cutanea diffusa

Criterio di inclusione:

• Partecipanti di età pari o superiore a 18 anni, al momento della firma del consenso informato.
• Diagnosi documentata di sclerosi sistemica con interessamento cutaneo diffuso.
• Punteggio cutaneo rodnan modificato (mRSS) >=10 e
• In tutti i casi, una durata della malattia di

• Malattia attiva definita da almeno uno dei seguenti criteri allo screening:

  • Proteina C-reattiva (CRP) >=6 mg/litro (L) (0,6 mg/decilitro [dL]), che secondo l'opinione dello sperimentatore è dovuta a SSc.
  • Durata della malattia
  • Aumento di >=3 unità mRSS, rispetto a una valutazione effettuata nei 6 mesi precedenti.
  • Coinvolgimento di una nuova area corporea e aumento di >=2 unità mRSS rispetto a una valutazione effettuata nei 6 mesi precedenti.
  • Coinvolgimento di due nuove aree del corpo nei 6 mesi precedenti.
• Un'area di pelle non coinvolta o leggermente ispessita che, secondo l'opinione dello sperimentatore, consentirebbe l'iniezione sottocutanea nell'addome, nella regione anteriore o centrale della coscia o nell'area esterna della parte superiore del braccio.
• Un'area di pelle coinvolta (mRSS >=1) sull'avambraccio adatta per la raccolta di biopsie cutanee ripetute.
• - Partecipanti che stanno assumendo micofenolato mofetile (= 3 mesi tra la data in cui il micofenolato è stato interrotto e il primo giorno di somministrazione (giorno 1).
• Partecipanti che stanno assumendo corticosteroidi orali (
• I partecipanti che stanno assumendo inibitori della fosfodiesterasi 5 (PDE5) e antagonisti del recettore dell'endotelina (incluso il bosentan) sono ammessi allo studio se il partecipante ha assunto una dose stabile per almeno 4 settimane per gli inibitori della PDE5 e per almeno 3 mesi per gli antagonisti dell'endotelina a il primo giorno di somministrazione (giorno 1) e il partecipante e lo sperimentatore sono disposti a continuare questa dose almeno fino al completamento della visita del giorno 85 (settimana 12).
• I partecipanti che stanno assumendo farmaci non immunosoppressori sono ammessi nello studio (ad es. idrossiclorochina, inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE)/bloccanti del recettore dell'angiotensina II (AR), calcio-antagonisti e inibitori della pompa protonica). Tuttavia, durante le due settimane precedenti il ​​primo giorno di somministrazione (giorno 1), non sono consentiti nuovi farmaci a lungo termine e non sono consentite modifiche della dose ai farmaci a lungo termine esistenti.
• I partecipanti di sesso maschile devono accettare di utilizzare la contraccezione durante il periodo di somministrazione e per almeno 126 giorni (18 settimane) dopo l'ultima dose del trattamento in studio e astenersi dal donare sperma durante questo periodo.
• Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta, non sta allattando e non è una donna in età fertile (WOCBP) o è una WOCBP che accetta di usare contraccettivi da 28 giorni prima del primo giorno di somministrazione (Giorno 1 ), durante il periodo di somministrazione e per almeno 126 giorni (18 settimane) dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
• In grado di fornire un consenso informato firmato che includa il rispetto dei requisiti e delle restrizioni per questo studio.

Criteri di esclusione:

• - Partecipanti classificati nel sottogruppo limitato di SSc cutaneo, come determinato dallo sperimentatore.
• Malattia reumatica autoimmune diversa da dcSSc inclusa ma non limitata a artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico, disturbo misto del tessuto connettivo, polimiosite, dermatomiosite, vasculite sistemica e sindrome di Sjogren primaria, come determinato dallo sperimentatore.
• Capacità vitale forzata (FVC)
• Ipertensione arteriosa polmonare, come determinato dal ricercatore.
• Miosite infiammatoria clinicamente significativa (correlata a SSc), come determinato dallo sperimentatore.
• Crisi renale SSc entro 6 mesi dal primo giorno di somministrazione (giorno 1).
• Storia di malattie cardiache, endocrinologiche, ematologiche, epatiche, immunologiche, metaboliche, urologiche, polmonari, neurologiche, dermatologiche, psichiatriche, renali e/o importanti clinicamente significative o non controllate allo screening non correlate a SSc e che secondo l'opinione dello sperimentatore impedirebbe la partecipazione allo studio.
• Sanguinamento noto o disturbo della coagulazione.
• Chirurgia maggiore (compresa la chirurgia articolare) entro 3 mesi prima dello screening o pianificata durante la durata dello studio.
• Allergie ai farmaci multiple o gravi clinicamente significative (compresi gli anticorpi monoclonali umanizzati), intolleranza ai corticosteroidi topici o gravi reazioni di ipersensibilità post-trattamento (inclusi, ma non limitati a, eritema multiforme maggiore, dermatosi da immunoglobuline lineari A [IgA], necrolisi epidermica tossica e dermatite esfoliativa).

• Un'infezione attiva o una storia di infezioni come segue:

  • Storia di infezioni opportunistiche che non si sono risolte entro 6 mesi prima del primo giorno di somministrazione (Giorno 1) o infezione ricorrente come determinato dallo sperimentatore. Ciò non include le infezioni che possono verificarsi in individui immunocompetenti, come le infezioni fungine delle unghie o la candidosi vaginale, a meno che non siano di gravità o frequenza insolita.
  • Infezione grave che richiede trattamento con antibiotici per via endovenosa e/o ricovero in ospedale, se l'ultima dose di antibiotici o la data di dimissione dall'ospedale è avvenuta entro 3 mesi dal primo giorno di somministrazione (Giorno 1).
  • Un'infezione acuta o cronica che richiede un trattamento con antibiotici orali o farmaci antivirali, se l'ultima dose è stata ricevuta entro 4 settimane dal primo giorno di somministrazione (Giorno 1).
  • Qualsiasi infezione batterica, virale o fungina attiva o irrisolta presente il primo giorno di somministrazione (giorno 1), che richieda o meno un trattamento. Questo non include le infezioni fungine delle unghie.
  • Osteomielite attiva o pregressa, a meno che non sia stata completamente risolta secondo il parere dello sperimentatore.
  • Herpes zoster sintomatico che non si è risolto entro 3 mesi prima del primo giorno di somministrazione (Giorno 1).
  • Storia di tubercolosi (TB) o test QuantiFERON-TB Gold positivo o test QuantiFERON-TB Gold PLUS positivo allo screening.
• Se il test QuantiFERON-TB Gold o QuantiFERON-TB Gold PLUS è indeterminato, può essere ripetuto una volta. Un partecipante non sarà idoneo a meno che il secondo test non sia negativo o abbia un test cutaneo alla tubercolina negativo (definito come indurimento cutaneo
• Non devono esserci altre prove cliniche di tubercolosi all'esame fisico del partecipante (esame di screening).
• Alanina transferasi (ALT) > 2 volte il limite superiore della norma (ULN) allo screening.
• Bilirubina >1,5 volte l'ULN allo screening (la bilirubina isolata >1,5 volte l'ULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta
• Storia attuale o cronica di malattia epatica o anomalie epatiche o biliari note (ad eccezione della sindrome di Gilbert o calcoli biliari asintomatici). Possono essere arruolati partecipanti con evidenza di grasso epatico all'imaging ma che sono altrimenti idonei per i criteri dello studio.
• QTc >480 millisecondi (msec) o QTc >500 msec nei partecipanti con blocco di branca allo screening.
• Una storia di carcinoma in situ e malattia maligna, ad eccezione del carcinoma a cellule basali che è stato completamente asportato prima dello studio.
• Trattamento con metotrexato nei 3 mesi precedenti il ​​primo giorno di somministrazione (giorno 1).
• Trapianto di midollo osseo precedente o pianificato (ad es. trapianto autologo di cellule staminali).

• Trattamento con un biologico entro i seguenti tempi:

  • Tocilizumab, abatacept o anti-fattore di necrosi tumorale (inclusi etanercept, infliximab, certolizumab, golimumab o adalimumab) entro 3 mesi prima del primo giorno di somministrazione (giorno 1).
  • Rituximab entro 12 mesi prima del primo giorno di somministrazione (giorno 1).
  • Per qualsiasi altro biologico consultare il monitor medico.
• Trattamento con ciclofosfamide orale o endovenosa entro 6 mesi prima del primo giorno di somministrazione (giorno 1).
• Trattamento con qualsiasi altro farmaco immunosoppressore sistemico non biologico (ad es. azatioprina, tacrolimus, ciclosporina) non menzionati sopra entro 4 settimane prima del primo giorno di somministrazione (giorno 1), ad eccezione di micofenolato e corticosteroidi orali consentiti.
• Trattamento con farmaci immunosoppressori topici (ad es. corticosteroidi topici, tacrolimus) entro 1 settimana prima del primo giorno di somministrazione (giorno 1).
• Il trattamento con prostanoidi per via endovenosa (ad es. iloprost) entro 2 settimane prima del primo giorno di somministrazione (giorno 1) o trattamento programmato prima della visita del giorno 85 (settimana 12).
• Trattamento con farmaci antifibrotici inclusi gli inibitori della tirosin-chinasi (ad es. nintedinib e imatinib) e pirfenidone entro 3 mesi prima del primo giorno di somministrazione (giorno 1).
• Vaccini vivi entro 4 settimane prima del primo giorno di somministrazione (giorno 1) o prevede di ricevere tali vaccini durante lo studio.
• Trattamento con farmaci anticoagulanti, inclusi warfarin, eparina, inibitori della trombina e inibitori del fattore Xa entro 2 settimane prima del primo giorno di somministrazione (giorno 1).
• Trattamento con farmaci antipiastrinici (ad es. clopidogrel, prasugrel, ticagrelor e dipiridamolo) entro 2 settimane prima del primo giorno di somministrazione (giorno 1). Questo non include l'aspirina a dosi di 150 mg o meno, o farmaci antinfiammatori non steroidei, che sono consentiti.
• Iscrizione attuale o partecipazione passata negli ultimi 30 giorni prima della firma del consenso a qualsiasi altro studio clinico che preveda un trattamento in studio sperimentale.
• Esposizione a più di 4 nuove entità chimiche entro 12 mesi prima del primo giorno di somministrazione (giorno 1).

• Uno dei seguenti allo screening:

  • Emoglobina
  • Conta piastrinica
  • Velocità di filtrazione glomerulare stimata (GFR) (calcolo della modifica della dieta nella malattia renale [MDRD]) di
• Un test anticorpale del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) positivo allo screening.
• Presenza dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) allo screening.
• Test positivo per l'anticorpo centrale dell'epatite B (HBcAb) allo screening.
• - Risultato positivo del test per gli anticorpi dell'epatite C allo screening o entro 3 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Risultato positivo del test dell'acido ribonucleico (RNA) dell'epatite C allo screening o entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio.
• Sensibilità a uno qualsiasi dei trattamenti in studio o dei suoi componenti, o altra allergia che, a parere dello sperimentatore, controindica la partecipazione allo studio.
• Laddove la partecipazione allo studio comporterebbe la donazione di sangue o emoderivati ​​in eccesso di un volume di 500 ml durante lo studio.
• Una storia di abuso di droghe e alcol che potrebbe interferire con la partecipazione allo studio secondo il protocollo, o secondo l'opinione dello sperimentatore impatti sul benessere fisico o mentale del partecipante.