Bevis på mekanismstudie av GSK2330811 vid diffus kutan systemisk skleros

Inklusionskriterier:

• Deltagare som är 18 år eller äldre, vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket.
• Dokumenterad diagnos av systemisk skleros med diffus kutan involvering.
• Modifierad rodnan hudpoäng (mRSS) >=10 och
• I samtliga fall en sjukdomslängd på

• Aktiv sjukdom definierad av minst ett av följande kriterier vid screening:

  • C-reaktivt protein (CRP) >=6 mg/liter (L) (0,6 mg/deciliter [dL]), som enligt utredarens uppfattning beror på SSc.
  • Sjukdomens varaktighet
  • Ökning med >=3 mRSS-enheter, jämfört med en bedömning utförd under de senaste 6 månaderna.
  • Involvering av ett nytt kroppsområde och en ökning med >=2 mRSS-enheter jämfört med en bedömning utförd under de senaste 6 månaderna.
  • Involvering av två nya kroppsområden under de senaste 6 månaderna.
• Ett område med oinvolverad eller lätt förtjockad hud som enligt utredarens uppfattning skulle tillåta subkutan injektion antingen vid buken, främre eller mellersta delen av låret eller i det yttre området av överarmen.
• Ett område med involverad hud (mRSS >=1) på underarmen som är lämpligt för upprepade hudbiopsier som ska samlas in.
• Deltagare som tar mykofenolatmofetil (=3 månader mellan det datum då mykofenolat upphörde och den första doseringsdagen (dag 1).
• Deltagare som tar orala kortikosteroider (
• Deltagare som tar fosfodiesteras 5 (PDE5)-hämmare och endotelinreceptorantagonister (inklusive bosentan) är tillåtna i studien om deltagaren har varit på en stabil dos i minst 4 veckor för PDE5-hämmare och i minst 3 månader för endotelinantagonister kl. den första doseringsdagen (dag 1) och deltagare och utredare är villiga att fortsätta med denna dos tills åtminstone besöket på dag 85 (vecka 12) är avslutat.
• Deltagare som tar icke-immunsuppressiva läkemedel är tillåtna i studien (t.ex. hydroxiklorokin, angiotensinomvandlande enzym (ACE)-hämmare/angiotensin II-receptor (AR)-blockerare, kalciumkanalblockerare och protonpumpshämmare). Inga nya långtidsläkemedel och inga dosändringar av befintliga långtidsläkemedel är dock tillåtna under de två veckorna före den första doseringsdagen (dag 1).
• Manliga deltagare måste gå med på att använda preventivmedel under doseringsperioden och i minst 126 dagar (18 veckor) efter den sista dosen av studiebehandlingen och avstå från att donera spermier under denna period.
• En kvinnlig deltagare är berättigad att delta om hon inte är gravid, inte ammar och antingen inte är en kvinna i fertil ålder (WOCBP) eller så är hon en WOCBP som går med på att använda preventivmedel från 28 dagar före första doseringsdagen (dag 1) ), under doseringsperioden och i minst 126 dagar (18 veckor) efter den sista dosen av studiebehandlingen.
• Kan ge undertecknat informerat samtycke som inkluderar efterlevnad av kraven och begränsningarna för denna studie.

Exklusions kriterier:

• Deltagarna klassificerades till den begränsade kutana SSc-undergruppen, som fastställts av utredaren.
• Reumatisk autoimmun sjukdom annan än dcSSc inklusive men inte begränsat till reumatoid artrit, systemisk lupus erythematosus, blandad bindvävssjukdom, polymyosit, dermatomyosit, systemisk vaskulit och primärt Sjögrens syndrom, som fastställts av utredaren.
• Forcerad vitalkapacitet (FVC)
• Pulmonell arteriell hypertoni, som bestämts av utredaren.
• Kliniskt signifikant inflammatorisk myosit (relaterad till SSc), som fastställts av utredaren.
• SSc njurkris inom 6 månader efter den första doseringsdagen (dag 1).
• Historik med kliniskt signifikant eller okontrollerad hjärt-, endokrinologisk, hematologisk, hepatisk, immunologisk, metabolisk, urologisk, pulmonell, neurologisk, dermatologisk, psykiatrisk, njur- och/eller annan allvarlig sjukdom vid screening som inte är relaterad till SSc och som enligt utredarens uppfattning skulle förhindra deltagande i studien.
• Känd blödnings- eller koagulationsstörning.
• Större operation (inklusive ledkirurgi) inom 3 månader före screening, eller planerad under studiens varaktighet.
• Kliniskt signifikanta multipla eller svåra läkemedelsallergier (inklusive mot humaniserade monoklonala antikroppar), intolerans mot topikala kortikosteroider eller allvarliga överkänslighetsreaktioner efter behandling (inklusive, men inte begränsat till, erythema multiforme major, linjär immunglobulin A [IgA] dermatos, nekrolys epidermal och exfoliativ dermatit).

• En aktiv infektion eller en historia av infektioner enligt följande:

  • Historik med opportunistiska infektioner som inte har försvunnit senast 6 månader före den första doseringsdagen (dag 1) eller återkommande infektion enligt utredarens bedömning. Detta inkluderar inte infektioner som kan förekomma hos immunkompetenta individer, såsom svampinfektioner eller vaginal candidiasis, såvida det inte är av ovanlig svårighetsgrad eller frekvens.
  • En allvarlig infektion som kräver behandling med intravenös antibiotika och/eller sjukhusvistelse, om den sista antibiotikadosen eller sjukhusets utskrivningsdatum var inom 3 månader från den första doseringsdagen (dag 1).
  • En akut eller kronisk infektion som kräver behandling med orala antibiotika eller antivirala läkemedel, om den sista dosen erhölls inom 4 veckor efter den första doseringsdagen (dag 1).
  • Alla aktiva eller olösta bakterie-, virus- eller svampinfektioner som finns på den första dagen av doseringen (dag 1), oavsett om de kräver behandling eller inte. Detta inkluderar inte svampinfektioner.
  • Aktiv eller tidigare osteomyelit, såvida inte helt löst enligt utredarens åsikt.
  • Symtomatisk herpes zoster som inte har försvunnit senast 3 månader före den första doseringsdagen (dag 1).
  • Historik av tuberkulos (TB) eller ett positivt QuantiFERON-TB Gold-test eller QuantiFERON-TB Gold PLUS-test vid screening.
• Om QuantiFERON-TB Gold-testet eller QuantiFERON-TB Gold PLUS-testet är obestämt, kan det upprepas en gång. En deltagare kommer inte att vara berättigad om inte det andra testet är negativt eller om de har ett negativt tuberkulinhudtest (definierat som hudförhårdning)
• Det får inte finnas några andra kliniska bevis på tuberkulos vid fysisk undersökning av deltagaren (screeningundersökning).
• Alanintransferas (ALT) >2 gånger övre normalgräns (ULN) vid screening.
• Bilirubin >1,5 gånger ULN vid screening (isolerat bilirubin >1,5 gånger ULN är acceptabelt om bilirubin fraktioneras och direkt bilirubin
• Aktuell eller kronisk historia av leversjukdom, eller kända lever- eller gallavvikelser (med undantag för Gilberts syndrom eller asymtomatiska gallstenar). Deltagare med bevis för leverfett på bildbehandling men som annars är berättigade till studiekriterierna kan registreras.
• QTc >480 millisekunder (ms) eller QTc >500 msek hos deltagare med grenblock vid screening.
• En historia av carcinoma in situ och malign sjukdom, med undantag för basalcellscancer som har skurits ut helt före studien.
• Behandling med metotrexat inom 3 månader före den första doseringsdagen (dag 1).
• Tidigare eller planerad benmärgstransplantation (t.ex. autolog stamcellstransplantation).

• Behandling med ett biologiskt läkemedel inom följande tidsramar:

  • Tocilizumab, abatacept eller antitumörnekrosfaktor (inklusive etanercept, infliximab, certolizumab, golimumab eller adalimumab) inom 3 månader före den första doseringsdagen (dag 1).
  • Rituximab inom 12 månader före den första doseringsdagen (dag 1).
  • För alla andra biologiska ämnen, kontakta den medicinska monitorn.
• Behandling med oral eller intravenös cyklofosfamid inom 6 månader före den första doseringsdagen (dag 1).
• Behandling med någon annan icke-biologisk systemisk immunsuppressiv medicin (t. azatioprin, takrolimus, ciklosporin) som inte nämns ovan inom 4 veckor före den första doseringsdagen (dag 1), med undantag för mykofenolat och tillåten oral kortikosteroid.
• Behandling med topikala immunsuppressiva läkemedel (t. topikala kortikosteroider, takrolimus) inom 1 vecka före den första doseringsdagen (dag 1).
• Behandling med intravenösa prostanoider (t. iloprost) inom 2 veckor före den första doseringsdagen (dag 1) eller planerad behandling före besöket dag 85 (vecka 12).
• Behandling med antifibrotiska läkemedel inklusive tyrosinkinashämmare (t.ex. nintedinib och imatinib) och pirfenidon inom 3 månader före den första doseringsdagen (dag 1).
• Levande vaccin(er) inom 4 veckor före den första doseringsdagen (dag 1), eller planerar att få sådana vacciner under studien.
• Behandling med antikoagulerande läkemedel, inklusive warfarin, heparin, trombinhämmare och faktor Xa-hämmare inom 2 veckor före den första doseringsdagen (dag 1).
• Behandling med trombocytdämpande läkemedel (t.ex. klopidogrel, prasugrel, ticagrelor och dipyridamol) inom 2 veckor före första doseringsdagen (dag 1). Detta inkluderar inte acetylsalicylsyra i doser på 150 mg eller mindre, eller icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, som är tillåtna.
• Aktuell registrering eller tidigare deltagande inom de senaste 30 dagarna före undertecknande av samtycke i någon annan klinisk studie som involverar en prövningsstudiebehandling.
• Exponering för mer än 4 nya kemiska enheter inom 12 månader före den första doseringsdagen (dag 1).

• Något av följande vid visning:

  • Hemoglobin
  • Antal blodplättar
  • Uppskattad glomerulär filtrationshastighet (GFR) (modifiering av kost vid njursjukdom [MDRD] beräkning) av
• Ett positivt antikroppstest för humant immunbristvirus (HIV) vid screening.
• Närvaro av hepatit B-ytantigen (HBsAg) vid screening.
• Positivt test av hepatit B-kärnantikropp (HBcAb) vid screening.
• Positivt testresultat för hepatit C-antikropp vid screening eller inom 3 månader innan studiebehandling påbörjas.
• Positivt testresultat för hepatit C-ribonukleinsyra (RNA) vid screening eller inom 3 månader före första dosen av studiebehandlingen.
• Känslighet för någon av studiebehandlingarna eller komponenter därav, eller annan allergi som enligt utredarens uppfattning kontraindikerar deltagande i studien.
• Där deltagande i studien skulle resultera i donation av blod eller blodprodukter som överstiger en volym på 500 ml under studien.
• En historia av drog- och alkoholmissbruk som skulle kunna störa deltagandet i prövningen enligt protokollet, eller enligt utredarens åsikt påverkar deltagarens fysiska eller psykiska välbefinnande.