Доказательство изучения механизма GSK2330811 при диффузном кожном системном склерозе

Критерии включения:

• Участники 18 лет и старше, на момент подписания информированного согласия.
• Документально подтвержденный диагноз системного склероза с диффузным поражением кожи.
• Модифицированная оценка кожи по роднану (mRSS)> = 10 и
• Во всех случаях длительность заболевания

• Активное заболевание, определяемое по крайней мере одним из следующих критериев при скрининге:

  • С-реактивный белок (СРБ) >=6 мг/л (л) (0,6 мг/дл [дл]), что, по мнению исследователя, связано с ССД.
  • Длительность заболевания
  • Увеличение >=3 единиц mRSS по сравнению с оценкой, проведенной в течение предыдущих 6 месяцев.
  • Вовлечение одной новой области тела и увеличение >=2 единиц mRSS по сравнению с оценкой, проведенной в течение предыдущих 6 месяцев.
  • Вовлечение двух новых областей тела в течение предыдущих 6 месяцев.
• Участок непораженной или слегка утолщенной кожи, который, по мнению исследователя, допускает подкожную инъекцию либо в живот, либо в переднюю или среднюю область бедра, либо во внешнюю область плеча.
• Область пораженной кожи (mRSS>=1) на предплечье, подходящая для повторных биопсий кожи.
• Участники, принимающие микофенолата мофетил (= 3 месяца между датой прекращения приема микофенолата и первым днем ​​приема дозы (день 1).
• Участники, принимающие пероральные кортикостероиды (
• Участники, принимающие ингибиторы фосфодиэстеразы 5 (ФДЭ5) и антагонисты эндотелиновых рецепторов (включая бозентан), допускаются к участию в исследовании, если участник принимал стабильную дозу ингибиторов ФДЭ5 не менее 4 недель и не менее 3 месяцев антагонистов эндотелина в первый день дозирования (день 1), и участник и исследователь готовы продолжать эту дозу, по крайней мере, до завершения визита на 85-й день (12-я неделя).
• Участники, принимающие неиммуносупрессивные препараты, допускаются к участию в исследовании (например, гидроксихлорохин, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)/блокаторы рецепторов ангиотензина II (АР), блокаторы кальциевых каналов и ингибиторы протонной помпы). Однако в течение двух недель до первого дня дозирования (день 1) не разрешается вводить новые препараты длительного действия и изменять дозы существующих препаратов длительного действия.
• Участники мужского пола должны дать согласие на использование противозачаточных средств в течение периода дозирования и в течение не менее 126 дней (18 недель) после последней дозы исследуемого препарата и воздерживаться от донорства спермы в течение этого периода.
• Участница женского пола имеет право участвовать, если она не беременна, не кормит грудью и либо она не является женщиной детородного возраста (WOCBP), либо является женщиной WOCBP, которая соглашается использовать противозачаточные средства за 28 дней до первого дня приема (День 1). ), в течение периода дозирования и в течение как минимум 126 дней (18 недель) после последней дозы исследуемого препарата.
• Способен дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений для этого исследования.

Критерий исключения:

• Участники были отнесены к ограниченной подгруппе кожных СС, как определено исследователем.
• Ревматическое аутоиммунное заболевание, отличное от dcSSc, включая, помимо прочего, ревматоидный артрит, системную красную волчанку, смешанное заболевание соединительной ткани, полимиозит, дерматомиозит, системный васкулит и первичный синдром Шегрена, по определению исследователя.
• Форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ)
• Легочная артериальная гипертензия по определению исследователя.
• Клинически значимый воспалительный миозит (связанный с ССД), установленный исследователем.
• SSc почечный криз в течение 6 месяцев после первого дня приема препарата (день 1).
• История клинически значимого или неконтролируемого сердечного, эндокринологического, гематологического, печеночного, иммунологического, метаболического, урологического, легочного, неврологического, дерматологического, психиатрического, почечного и / или другого серьезного заболевания при скрининге, не связанного с ССД и по мнению исследователя. будет препятствовать участию в исследовании.
• Известное кровотечение или нарушение свертывания крови.
• Крупная операция (включая операцию на суставах) в течение 3 месяцев до скрининга или запланированная на время исследования.
• Клинически значимая множественная или тяжелая лекарственная аллергия (в том числе на гуманизированные моноклональные антитела), непереносимость топических кортикостероидов или тяжелые реакции гиперчувствительности после лечения (включая, помимо прочего, большую многоформную эритему, линейный иммуноглобулиновый дерматоз A [IgA], токсический эпидермальный некролиз эксфолиативный дерматит).

• Активная инфекция или история инфекций следующим образом:

  • Наличие в анамнезе оппортунистических инфекций, которые не разрешились за 6 месяцев до первого дня введения дозы (день 1), или рецидивирующей инфекции, установленной исследователем. Это не включает инфекции, которые могут возникнуть у иммунокомпетентных лиц, такие как грибковые инфекции ногтей или вагинальный кандидоз, если только они не имеют необычной тяжести или частоты.
  • Серьезная инфекция, требующая лечения внутривенными антибиотиками и/или госпитализации, если последняя доза антибиотиков или дата выписки из больницы были в пределах 3 месяцев от первого дня введения дозы (День 1).
  • Острая или хроническая инфекция, требующая лечения пероральными антибиотиками или противовирусными препаратами, если последняя доза была получена в течение 4 недель после первого дня приема (День 1).
  • Любая активная или неразрешившаяся бактериальная, вирусная или грибковая инфекция, присутствующая в первый день приема препарата (День 1), требующая лечения или нет. Это не включает грибковые инфекции ногтей.
  • Активный или перенесенный остеомиелит, если, по мнению исследователя, полностью не разрешился.
  • Симптоматический опоясывающий герпес, который не разрешился за 3 месяца до первого дня дозирования (День 1).
  • История туберкулеза (ТБ) или положительный тест QuantiFERON-TB Gold или тест QuantiFERON-TB Gold PLUS при скрининге.
• Если тест QuantiFERON-TB Gold или тест QuantiFERON-TB Gold PLUS неопределенен, его можно повторить один раз. Участник не будет допущен к участию, если второй тест не будет отрицательным или у него не будет отрицательной туберкулиновой кожной пробы (определяемой как уплотнение кожи).
• При физикальном обследовании участника (скрининговое обследование) не должно быть никаких других клинических признаков туберкулеза.
• Аланинтрансфераза (АЛТ) более чем в 2 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН) при скрининге.
• Билирубин более чем в 1,5 раза выше ВГН при скрининге (выделенный билирубин более чем в 1,5 раза выше ВГН является приемлемым, если билирубин фракционирован, а прямой билирубин
• Текущее или хроническое заболевание печени или известные нарушения функции печени или желчевыводящих путей (за исключением синдрома Жильбера или бессимптомных камней в желчном пузыре). Участники с признаками жира в печени при визуализации, но которые в остальном соответствуют критериям исследования, могут быть зачислены.
• QTc > 480 миллисекунд (мс) или QTc > 500 мс у участников с блокадой ножки пучка Гиса при скрининге.
• Карцинома in situ и злокачественное заболевание в анамнезе, за исключением базально-клеточной карциномы, которая была полностью удалена до исследования.
• Лечение метотрексатом в течение 3 месяцев до первого дня дозирования (день 1).
• Предыдущая или планируемая трансплантация костного мозга (например, трансплантация аутологичных стволовых клеток).

• Лечение биопрепаратом в следующие сроки:

  • Тоцилизумаб, абатацепт или средство против фактора некроза опухоли (включая этанерцепт, инфликсимаб, цертолизумаб, голимумаб или адалимумаб) в течение 3 месяцев до первого дня приема (день 1).
  • Ритуксимаб в течение 12 месяцев до первого дня дозирования (день 1).
  • Для любого другого биологического проконсультируйтесь с медицинским монитором.
• Лечение пероральным или внутривенным циклофосфамидом в течение 6 месяцев до первого дня дозирования (день 1).
• Лечение любыми другими небиологическими системными иммунодепрессантами (например, азатиоприн, такролимус, циклоспорин), не упомянутые выше, в течение 4 недель до первого дня приема (день 1), за исключением микофенолата и разрешенных пероральных кортикостероидов.
• Лечение местными иммунодепрессантами (например, местные кортикостероиды, такролимус) в течение 1 недели до первого дня дозирования (день 1).
• Лечение внутривенными простаноидами (например, илопрост) в течение 2 недель до первого дня дозирования (1-й день) или запланированного лечения до визита на 85-й день (12-я неделя).
• Лечение антифибротическими препаратами, включая ингибиторы тирозинкиназы (например, нинтединиб и иматиниб) и пирфенидон в течение 3 месяцев до первого дня приема (день 1).
• Живая(ые) вакцина(ы) в течение 4 недель до первого дня дозирования (День 1) или планирует получить такие вакцины во время исследования.
• Лечение антикоагулянтами, включая варфарин, гепарин, ингибиторы тромбина и ингибиторы фактора Ха, в течение 2 недель до первого дня приема (день 1).
• Лечение антитромбоцитарными препаратами (например, клопидогрел, прасугрел, тикагрелор и дипиридамол) в течение 2 недель до первого дня приема (день 1). Это не включает аспирин в дозах 150 мг или меньше или нестероидные противовоспалительные препараты, которые разрешены.
• Текущая регистрация или участие в прошлом в течение последних 30 дней до подписания согласия в любом другом клиническом исследовании, включающем исследуемое лечение.
• Воздействие более 4 новых химических соединений в течение 12 месяцев до первого дня приема (день 1).

• Любое из следующего при скрининге:

  • гемоглобин
  • Количество тромбоцитов
  • Расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) (модификация диеты при заболеваниях почек [MDRD] расчет)
• Положительный тест на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ) при скрининге.
• Наличие поверхностного антигена гепатита В (HBsAg) при скрининге.
• Положительный тест на коровые антитела к гепатиту В (HBcAb) при скрининге.
• Положительный результат теста на антитела к гепатиту С при скрининге или в течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения.
• Положительный результат теста на рибонуклеиновую кислоту (РНК) гепатита С при скрининге или в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
• Чувствительность к любому из исследуемых препаратов или их компонентов или другая аллергия, которая, по мнению исследователя, является противопоказанием для участия в исследовании.
• Если участие в исследовании приведет к сдаче крови или продуктов крови в объеме, превышающем 500 мл во время исследования.
• Злоупотребление наркотиками и алкоголем в анамнезе, которое могло помешать участию в исследовании в соответствии с протоколом или, по мнению исследователя, повлиять на физическое или психическое благополучие участника.