Proof of Mechanism-studie van GSK2330811 bij diffuse cutane systemische sclerose

Inclusiecriteria:

• Deelnemers van 18 jaar of ouder, op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
• Gedocumenteerde diagnose van systemische sclerose met diffuse huidbetrokkenheid.
• Gemodificeerde Rodnan Skin Score (mRSS) >=10 en
• In alle gevallen geldt een ziekteduur van

• Actieve ziekte gedefinieerd door ten minste een van de volgende criteria bij screening:

  • C-reactief proteïne (CRP) >=6 mg/liter (L) (0,6 mg/deciliter [dL]), dat volgens de onderzoeker te wijten is aan SSc.
  • Duur van de ziekte
  • Toename van >=3 mRSS-eenheden, vergeleken met een beoordeling die in de afgelopen 6 maanden is uitgevoerd.
  • Betrokkenheid van één nieuw lichaamsgebied en een toename van >=2 mRSS-eenheden in vergelijking met een beoordeling die in de afgelopen 6 maanden is uitgevoerd.
  • Betrokkenheid van twee nieuwe lichaamsgebieden in de afgelopen 6 maanden.
• Een gebied met niet-aangedane of licht verdikte huid dat volgens de onderzoeker subcutane injectie mogelijk zou maken, ofwel in de buik, voor- of middengedeelte van de dij of in het buitenste gedeelte van de bovenarm.
• Een deel van de betrokken huid (mRSS >=1) op de onderarm dat geschikt is voor herhaalde afname van huidbiopten.
• Deelnemers die mycofenolaatmofetil gebruiken (= 3 maanden tussen de datum waarop mycofenolaat werd stopgezet en de eerste doseringsdag (dag 1).
• Deelnemers die orale corticosteroïden gebruiken (
• Deelnemers die fosfodiësterase 5 (PDE5)-remmers en endothelinereceptorantagonisten (waaronder bosentan) gebruiken, mogen deelnemen aan het onderzoek als de deelnemer gedurende ten minste 4 weken een stabiele dosis heeft gekregen voor PDE5-remmers en gedurende ten minste 3 maanden voor endotheline-antagonisten. de eerste doseringsdag (dag 1) en de deelnemer en de onderzoeker zijn bereid om deze dosis voort te zetten tot ten minste voltooiing van het bezoek op dag 85 (week 12).
• Deelnemers die niet-immunosuppressieve medicijnen gebruiken, zijn toegestaan ​​in het onderzoek (bijv. hydroxychloroquine, angiotensine converting enzyme (ACE)-remmers/angiotensine II-receptor (AR)-blokkers, calciumantagonisten en protonpompremmers). Gedurende de twee weken voorafgaand aan de eerste doseringsdag (dag 1) zijn echter geen nieuwe langetermijnmedicatie en geen dosisveranderingen van bestaande langetermijnmedicatie toegestaan.
• Mannelijke deelnemers moeten ermee instemmen anticonceptie te gebruiken tijdens de doseringsperiode en gedurende ten minste 126 dagen (18 weken) na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling en moeten gedurende deze periode geen sperma doneren.
• Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is, geen borstvoeding geeft, en ofwel geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) is ofwel een WOCBP is die ermee instemt anticonceptiva te gebruiken vanaf 28 dagen voorafgaand aan de eerste doseringsdag (dag 1 ), tijdens de doseringsperiode en gedurende ten minste 126 dagen (18 weken) na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen voor dit onderzoek.

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers ingedeeld in de beperkte cutane SSc-subgroep, zoals bepaald door de onderzoeker.
• Andere reumatische auto-immuunziekte dan dcSSc, inclusief maar niet beperkt tot reumatoïde artritis, systemische lupus erythematosus, gemengde bindweefselaandoening, polymyositis, dermatomyositis, systemische vasculitis en primair syndroom van Sjögren, zoals vastgesteld door de onderzoeker.
• Geforceerde vitale capaciteit (FVC)
• Pulmonale arteriële hypertensie, zoals bepaald door de onderzoeker.
• Klinisch significante inflammatoire myositis (gerelateerd aan SSc), zoals vastgesteld door de onderzoeker.
• SSc niercrisis binnen 6 maanden na de eerste dag van toediening (dag 1).
• Voorgeschiedenis van klinisch significante of ongecontroleerde cardiale, endocrinologische, hematologische, hepatische, immunologische, metabole, urologische, pulmonale, neurologische, dermatologische, psychiatrische, nier- en/of andere ernstige ziekten bij screening die niet gerelateerd zijn aan SSc en die naar de mening van de onderzoeker zou deelname aan het onderzoek in de weg staan.
• Bekende bloedings- of stollingsstoornis.
• Grote operatie (inclusief gewrichtsoperatie) binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening, of gepland tijdens de duur van het onderzoek.
• Klinisch significante meervoudige of ernstige geneesmiddelallergieën (waaronder voor gehumaniseerde monoklonale antilichamen), intolerantie voor lokale corticosteroïden, of ernstige overgevoeligheidsreacties na behandeling (waaronder, maar niet beperkt tot, erythema multiforme major, lineaire immunoglobuline A [IgA] dermatose, toxische epidermale necrolyse en exfoliatieve dermatitis).

• Een actieve infectie of een voorgeschiedenis van infecties als volgt:

  • Voorgeschiedenis van opportunistische infecties die 6 maanden voorafgaand aan de eerste dag van toediening (Dag 1) nog niet zijn verdwenen of terugkerende infectie zoals vastgesteld door de onderzoeker. Dit geldt niet voor infecties die kunnen voorkomen bij immuuncompetente personen, zoals schimmelnagelinfecties of vaginale candidiasis, tenzij het een ongebruikelijke ernst of frequentie heeft.
  • Een ernstige infectie die behandeling met intraveneuze antibiotica en/of ziekenhuisopname vereist, als de laatste dosis antibiotica of de ontslagdatum uit het ziekenhuis binnen 3 maanden na de eerste dag van toediening was (dag 1).
  • Een acute of chronische infectie die behandeling met orale antibiotica of antivirale medicatie vereist, als de laatste dosis binnen 4 weken na de eerste toedieningsdag (dag 1) is ontvangen.
  • Elke actieve of onopgeloste bacteriële, virale of schimmelinfectie aanwezig op de eerste dag van dosering (Dag 1), ongeacht of behandeling nodig is of niet. Schimmelnagelinfecties vallen hier niet onder.
  • Actieve of voorbije osteomyelitis, tenzij volledig verdwenen naar de mening van de onderzoeker.
  • Symptomatische herpes zoster die 3 maanden vóór de eerste dag van toediening (dag 1) nog niet is verdwenen.
  • Voorgeschiedenis van tuberculose (tbc) of een positieve QuantiFERON-TB Gold-test of QuantiFERON-TB Gold PLUS-test bij screening.
• Als de QuantiFERON-TB Gold-test of QuantiFERON-TB Gold PLUS-test onbepaald is, kan deze een keer worden herhaald. Een deelnemer komt niet in aanmerking tenzij de tweede test negatief is of hij een negatieve tuberculinehuidtest heeft (gedefinieerd als huidverharding).
• Bij lichamelijk onderzoek van de deelnemer (screeningsonderzoek) mag er geen ander klinisch bewijs van tbc zijn.
• Alaninetransferase (ALAT) >2 maal de bovengrens van normaal (ULN) bij screening.
• Bilirubine >1,5 keer ULN bij screening (geïsoleerd bilirubine >1,5 keer ULN is acceptabel als bilirubine gefractioneerd is en direct bilirubine
• Huidige of chronische voorgeschiedenis van leverziekte, of bekende lever- of galafwijkingen (met uitzondering van het gilbertsyndroom of asymptomatische galstenen). Deelnemers met bewijs van levervet op beeldvorming, maar die anderszins in aanmerking komen voor de studiecriteria, kunnen worden ingeschreven.
• QTc >480 milliseconden (msec) of QTc >500 msec bij deelnemers met bundeltakblok bij screening.
• Een voorgeschiedenis van carcinoma in situ en kwaadaardige ziekte, met uitzondering van basaalcelcarcinoom dat voorafgaand aan het onderzoek volledig is weggesneden.
• Behandeling met methotrexaat binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste doseringsdag (dag 1).
• Eerdere of geplande beenmergtransplantatie (bijv. autologe stamceltransplantatie).

• Behandeling met een biologisch geneesmiddel binnen de volgende tijdsbestekken:

  • Tocilizumab, abatacept of antitumornecrosefactor (waaronder etanercept, infliximab, certolizumab, golimumab of adalimumab) binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste doseringsdag (dag 1).
  • Rituximab binnen 12 maanden voorafgaand aan de eerste doseringsdag (dag 1).
  • Voor elke andere biologische raadpleeg de medische monitor.
• Behandeling met oraal of intraveneus cyclofosfamide binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste doseringsdag (dag 1).
• Behandeling met een andere niet-biologische systemische immunosuppressieve medicatie (bijv. azathioprine, tacrolimus, ciclosporine) niet vermeld binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste doseringsdag (dag 1), met uitzondering van mycofenolaat en toegestane orale corticosteroïden.
• Behandeling met lokale immunosuppressiva (bijv. topische corticosteroïden, tacrolimus) binnen 1 week voorafgaand aan de eerste doseringsdag (dag 1).
• Behandeling met intraveneuze prostanoïden (bijv. iloprost) binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste doseringsdag (dag 1) of geplande behandeling vóór het bezoek op dag 85 (week 12).
• Behandeling met antifibrotische medicatie waaronder tyrosinekinaseremmers (bijv. nintedinib en imatinib) en pirfenidon binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste doseringsdag (dag 1).
• Levend(e) vaccin(s) binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste toedieningsdag (dag 1), of is van plan dergelijke vaccins tijdens het onderzoek te ontvangen.
• Behandeling met anticoagulantia, waaronder warfarine, heparine, trombineremmers en factor Xa-remmers binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste doseringsdag (dag 1).
• Behandeling met bloedplaatjesaggregatieremmers (bijv. clopidogrel, prasugrel, ticagrelor en dipyridamol) binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste doseringsdag (dag 1). Dit omvat niet aspirine in doses van 150 mg of minder, of niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen, die zijn toegestaan.
• Huidige inschrijving of deelname in het verleden binnen de laatste 30 dagen vóór ondertekening van toestemming in enig ander klinisch onderzoek met een onderzoeksbehandeling.
• Blootstelling aan meer dan 4 nieuwe chemische entiteiten binnen 12 maanden voorafgaand aan de eerste doseringsdag (dag 1).

• Een van de volgende bij screening:

  • Hemoglobine
  • Aantal bloedplaatjes
  • Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) (berekening wijziging van dieet bij nierziekte [MDRD]) van
• Een positieve antilichaamtest tegen het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) bij screening.
• Aanwezigheid van hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) bij screening.
• Positieve hepatitis B-kernantilichaamtest (HBcAb) bij screening.
• Positief resultaat van de hepatitis C-antilichaamtest bij screening of binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
• Positief testresultaat voor hepatitis C-ribonucleïnezuur (RNA) bij screening of binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Gevoeligheid voor een van de onderzoeksbehandelingen of componenten daarvan, of een andere allergie die naar de mening van de onderzoeker een contra-indicatie vormt voor deelname aan het onderzoek.
• Waar deelname aan het onderzoek zou resulteren in donatie van bloed of bloedproducten van meer dan een volume van 500 ml tijdens het onderzoek.
• Een voorgeschiedenis van drugs- en alcoholmisbruik dat deelname aan het onderzoek volgens het protocol of naar de mening van de onderzoeker zou kunnen belemmeren, heeft invloed op het fysieke of mentale welzijn van de deelnemer.