GSK2330811 在弥漫性皮肤系统性硬化症中的机制研究证明

纳入标准：

• 在签署知情同意书时年满 18 岁的参与者。
• 系统性硬化症伴弥漫性皮肤受累的记录诊断。
• 改良 Rodnan 皮肤评分 (mRSS) >=10 且
• 在所有情况下，疾病持续时间为

• 筛选时至少符合以下标准之一定义的活动性疾病：

  • C 反应蛋白 (CRP) >=6 毫克/升 (L)（0.6 毫克/分升 [dL]），研究者认为这是由于 SSc。
  • 病程
  • 与前 6 个月内进行的评估相比，增加 >=3 个 mRSS 单位。
  • 与前 6 个月内进行的评估相比，涉及一个新的身体区域并且增加了 >=2 mRSS 单位。
  • 在过去 6 个月内有两个新的身体部位受累。
• 研究者认为允许在腹部、大腿前部或中部区域或上臂外侧区域进行皮下注射的未受累或轻度增厚的皮肤区域。
• 前臂上受累皮肤区域 (mRSS >=1) 适合重复采集皮肤活检。
• 正在服用吗替麦考酚酯的参与者（从停用霉酚酸酯之日到第一个给药日（第 1 天）之间的 3 个月。
• 正在服用口服皮质类固醇的参与者（
• 正在服用磷酸二酯酶 5 (PDE5) 抑制剂和内皮素受体拮抗剂（包括波生坦）的参与者如果已经服用稳定剂量的 PDE5 抑制剂至少 4 周并且服用内皮素受体拮抗剂至少 3 个月，则允许参加研究在第一个给药日（第 1 天），参与者和研究者愿意继续该剂量直到至少完成第 85 天（第 12 周）的访问。
• 允许服用非免疫抑制药物的参与者参加研究（例如 羟氯喹、血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂/血管紧张素 II 受体 (AR) 阻滞剂、钙通道阻滞剂和质子泵抑制剂）。 但是，在第一个给药日（第 1 天）之前的两周内，不允许使用新的长期药物，也不允许对现有长期药物进行剂量改变。
• 男性参与者必须同意在给药期间和最后一剂研究治疗后至少 126 天（18 周）内采取避孕措施，并且在此期间不得捐献精子。
• 如果女性参与者没有怀孕，没有母乳喂养，并且她不是育龄妇女 (WOCBP)，或者她是同意从第一次给药日（第 1 天）前 28 天起使用避孕药具的 WOCBP，则她有资格参加)，在给药期间和最后一剂研究治疗后至少 126 天（18 周）。
• 能够签署知情同意书，其中包括遵守本研究的要求和限制。

排除标准：

• 参与者被分类为由研究者确定的有限皮肤 SSc 子集。
• dcSSc 以外的风湿性自身免疫性疾病，包括但不限于类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病、多发性肌炎、皮肌炎、系统性血管炎和原发性干燥综合征，由研究者确定。
• 用力肺活量 (FVC)
• 肺动脉高压，由研究者确定。
• 由研究者确定的具有临床意义的炎性肌炎（与 SSc 相关）。
• 给药第一天（第 1 天）后 6 个月内的 SSc 肾危象。
• 有临床意义或不受控制的心脏、内分泌、血液、肝脏、免疫、代谢、泌尿、肺、神经、皮肤、精神病、肾脏和/或筛选时与 SSc 无关的其他重大疾病的病史，且研究者认为会阻止参与研究。
• 已知的出血或凝血障碍。
• 筛选前 3 个月内或计划在研究期间进行的大手术（包括关节手术）。
• 具有临床意义的多种或严重药物过敏（包括对人源化单克隆抗体）、对局部皮质类固醇不耐受或严重的治疗后超敏反应（包括但不限于主要多形性红斑、线性免疫球蛋白 A [IgA] 皮肤病、中毒性表皮坏死松解症和剥脱性皮炎）。

• 活动性感染，或感染史如下：

  • 在给药第一天（第 1 天）前 6 个月尚未解决的机会性感染史或研究者确定的复发性感染史。 这不包括可能发生在免疫功能正常的个体中的感染，例如指甲真菌感染或阴道念珠菌病，除非其严重程度或频率异常。
  • 如果最后一次抗生素剂量或出院日期在给药第一天（第 1 天）的 3 个月内，则需要静脉注射抗生素和/或住院治疗的严重感染。
  • 如果最后一剂是在给药第一天（第 1 天）后 4 周内接受的，则需要口服抗生素或抗病毒药物治疗的急性或慢性感染。
  • 给药第一天（第 1 天）出现的任何活跃或未解决的细菌、病毒或真菌感染，无论是否需要治疗。 这不包括真菌性指甲感染。
  • 活动性或过去的骨髓炎，除非研究者认为完全解决。
  • 症状性带状疱疹在给药第一天（第 1 天）前 3 个月仍未消退。
  • 结核病 (TB) 病史或筛选时 QuantiFERON-TB Gold 测试或 QuantiFERON-TB Gold PLUS 测试呈阳性。
• 如果 QuantiFERON-TB Gold 测试或 QuantiFERON-TB Gold PLUS 测试不确定，可以重复一次。 除非第二次测试为阴性或结核菌素皮肤试验为阴性（定义为皮肤硬结
• 参与者的身体检查（筛查检查）不得有其他结核病临床证据。
• 筛选时丙氨酸转移酶 (ALT) > 正常值上限 (ULN) 的 2 倍。
• 筛选时胆红素 >1.5 倍 ULN（分离胆红素 >1.5 倍 ULN 是可以接受的，如果胆红素被分级和直接胆红素
• 当前或慢性肝病史，或已知的肝脏或胆道异常（吉尔伯特综合征或无症状胆结石除外）。 有肝脏脂肪影像学证据但符合研究标准的参与者可能会被纳入。
• QTc >480 毫秒 (msec) 或 QTc >500 毫秒，筛选时患有束支传导阻滞的参与者。
• 原位癌和恶性疾病的病史，但在研究之前已完全切除的基底细胞癌除外。
• 在第一个给药日（第 1 天）之前的 3 个月内用甲氨蝶呤治疗。
• 以前或计划进行骨髓移植（例如 自体干细胞移植）。

• 在以下时间范围内使用生物制剂治疗：

  • 在第一个给药日（第 1 天）前 3 个月内服用托珠单抗、阿巴西普或抗肿瘤坏死因子（包括依那西普、英夫利昔单抗、赛妥珠单抗、戈利木单抗或阿达木单抗）。
  • 在第一个给药日（第 1 天）之前的 12 个月内使用利妥昔单抗。
  • 对于任何其他生物制品，请咨询医疗监护仪。
• 在第一个给药日（第 1 天）前 6 个月内接受口服或静脉内环磷酰胺治疗。
• 用任何其他非生物系统性免疫抑制药物治疗（例如 硫唑嘌呤、他克莫司、环孢素）在第一个给药日（第 1 天）前 4 周内未在上文中提及，霉酚酸酯和允许的口服皮质类固醇除外。
• 用局部免疫抑制药物治疗（例如 在第一个给药日（第 1 天）前 1 周内使用局部皮质类固醇、他克莫司）。
• 用静脉内前列腺素治疗（例如 伊洛前列素）在第一个给药日（第 1 天）之前 2 周内或第 85 天（第 12 周）访问之前的计划治疗。
• 用抗纤维化药物治疗，包括酪氨酸激酶抑制剂（例如 nintedinib 和伊马替尼）和吡非尼酮在第一个给药日（第 1 天）之前的 3 个月内。
• 在第一个给药日（第 1 天）之前的 4 周内接种活疫苗，或计划在研究期间接种此类疫苗。
• 在第一个给药日（第 1 天）前 2 周内接受抗凝药物治疗，包括华法林、肝素、凝血酶抑制剂和因子 Xa 抑制剂。
• 用抗血小板药物治疗（例如 氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛和双嘧达莫）在第一个给药日（第 1 天）前 2 周内服用。 这不包括允许使用的剂量为 150 毫克或更少的阿司匹林或非甾体类抗炎药。
• 在签署同意书之前的最后 30 天内参加或过去参与任何其他涉及研究性研究治疗的临床研究。
• 在第一个给药日（第 1 天）之前的 12 个月内接触过 4 种以上的新化学实体。

• 筛选时出现以下任何一项：

  • 血红蛋白
  • 血小板计数
  • 估计肾小球滤过率 (GFR)（肾脏疾病饮食调整 [MDRD] 计算）
• 筛选时人类免疫缺陷病毒 (HIV) 抗体测试呈阳性。
• 筛选时存在乙型肝炎表面抗原 (HBsAg)。
• 筛查时乙型肝炎核心抗体 (HBcAb) 检测呈阳性。
• 筛查时或开始研究治疗前 3 个月内丙型肝炎抗体检测结果呈阳性。
• 筛选时或研究治疗首次给药前 3 个月内丙型肝炎核糖核酸 (RNA) 检测结果呈阳性。
• 对任何研究治疗或其成分的敏感性，或研究者认为禁忌参与研究的其他过敏症。
• 参与研究将导致在研究期间捐献超过 500 mL 的血液或血液制品。
• 药物和酒精滥用史可能会干扰根据方案参与试验，或研究者认为会影响参与者的身心健康。