Pentaglobin i CRE og PA neutropene infektioner (PENTALLO)

Undersøgelsen vil inkludere voksne patienter, der lider af akut leukæmi-kandidat til intensiv kemoterapi eller patienter med hæmatologiske kræftformer, der er kandidater til allogen transplantation med en dokumenteret kolonisering eller tidligere infektion i blodbanen, som er opretholdt af Carbapenem-resistente Enterobacteriaceae eller Pseudomonas aeruginosa.

Primært mål: at demonstrere, at den tidlige tilsætning af Pentaglobin til den bedst tilgængelige antimikrobielle behandling er i stand til at reducere dødeligheden og forbedre overlevelsen hos neutropen febril akut leukæmi eller allo-hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT)-patienter koloniseret af carbapenem-resistente Enterobacteriaceae eller af enhver Pseudomonas aeruginosa.

Sekundære mål: at evaluere den overordnede effekt af Pentaglobin-administration i undersøgelsespopulationen vedrørende infektiøse komplikationer og behandlingsrelateret dødelighed.

Denne undersøgelse vil have to co-primære endepunkter:

At demonstrere en 50 % reduktion i 30-dages mortalitet for bærere, der udvikler en præ-engraftment-blodbaneinfektion opretholdt af carbapenem-resistente Enterobacteriaceae eller Pseudomonas aeruginosa (tidligere primært endepunkt).

At øge den samlede overlevelse (OS) 4 måneder fra starten af ​​intensiv behandling hos alle bærere af CRE eller PA sammenlignet med historiske kontroller (senere primært endepunkt)

Sekundære endepunkter er:

OS hos bærere, der ikke udvikler en infektion i blodbanen, som bæres af carbapenem-resistente Enterobacteriaceae (CRE) eller Pseudomonas aeruginosa (PA) 4 måneder fra starten af ​​intensiv kemoterapi eller transplantation Feberdage > 38,3°C inden for 4 måneder fra starten af intensiv kemoterapi eller transplantation Indlæggelsesdage inden for 4 måneder fra starten af ​​intensiv kemoterapi eller transplantation Dage med i.v. antimikrobielle stoffer inden for 4 måneder fra starten af ​​intensiv kemoterapi eller transplantation Ikke-tilbagefaldsdødelighed (NRM) 4 måneder fra starten af ​​intensiv kemoterapi eller transplantation Patienter vil blive behandlet i henhold til standardprocedurerne, som vil blive besluttet af hvert center i henhold til lokale politikker (f.eks. kemoterapicyklusser for akut leukæmi, valg af konditioneringsregime til allo- hæmatopoietisk stamcelletransplantation og graft-versus-host-sygdomsprofylakse, antimikrobiel profylakse).

Mikrobiologisk screening før behandling Inden intensiv kemoterapi påbegyndes (inden for 2 uger) vil patienter blive screenet ved rektal og pharyngeal podning for multiresistente gramnegative baciller som en del af rutinemæssig klinisk praksis.

Hvis de rektale og/eller pharyngeale podninger afslører tilstedeværelsen af ​​Carbapenem-resistente Enterobacteriaceae eller Pseudomonas aeruginosa, vil patienten blive betragtet som kvalificeret til undersøgelsen.

Patienter med en tidligere dokumenteret infektion (inden for 3 måneder) forårsaget af Carbapenem-resistente Enterobacteriaceae eller Pseudomonas aeruginosa anses også for at være kvalificerede til undersøgelsen uanset resultatet af de rektale/pharyngeale podninger.

Behandling og håndtering af febril neutropeni hos Carbapenem-resistente Enterobacteriaceae- eller Pseudomonas aeruginosa-bærere Antimikrobiel behandling, der er aktiv mod den multiresistente stamme, bør påbegyndes i tilfælde af neutropen feber, defineret som en enkelt oral temperatur på ≥38,3°C eller 38,3°C. °C holdt sig over en periode på en time.

Ved starten af ​​neutropen feber og før påbegyndelse af antimikrobiel behandling skal der udføres mindst 2 sæt blodkulturer (2 flasker fra en perifer vene og 2 flasker fra centralt venekateter).

Patienter bør modtage den bedst tilgængelige førstelinjebehandling, sædvanligvis en kombinationsterapi, baseret på in vitro-følsomhedsresultaterne af screeningspodepinden før behandling i kombination med Pentaglobin 5 ml/kg over en 12 timers i.v. infusion i 3 på hinanden følgende dage. Empirisk behandling bør efterfølgende strømlines i henhold til mikrobiologiske resultater (både positive og negative). Pentaglobin bør påbegyndes inden for 12 timer fra feberstart, uanset tilstedeværelsen af ​​hæmodynamisk stabilitet.

Septisk shock bør diagnosticeres og håndteres i henhold til standardproceduren Varigheden af ​​den antimikrobielle behandling eller efterfølgende behandlingslinjer vil blive besluttet af lokale efterforskere i henhold til klinisk vurdering. Pentaglobincyklusser kan gentages efter klinikerens vurdering (normalt mindst 1 uge).

I denne undersøgelse vil to co-primære endepunkter blive evalueret: 30-dages mortalitetsraten for bærere, der udvikler en præ-engraftment-blodbaneinfektion opretholdt af Carbapenem-resistente Enterobacteriaceae eller Pseudomonas aeruginosa og den samlede overlevelse 4 måneder fra starten af ​​intensiv behandling i forbehandlingsbærere.

For at løse multiplicitetsproblemet vil Bonferroni-metoden til at justere signifikansniveauet blive anvendt som følger:

• det tidlige endepunkt (dvs. "30-dages mortaliteten for bærere, der udvikler en præ-engraftment-blodbaneinfektion opretholdt af CRE eller PA") vil blive testet ved 3,0 % signifikansniveau ved hjælp af Simon (minimax) fase II-studiedesignet;
• det sene endepunkt (dvs. "OS efter 4 måneder fra starten af ​​intensiv behandling hos før-behandlingsbærere") vil blive testet ved 2,0 % signifikansniveau.

Adaptivt studiedesign

Tidligt primært endepunkt:

30-dages dødelighed for bærere, der udvikler en præ-engraftment-blodbaneinfektion, som bæres af Carbapenem-resistente Enterobacteriaceae eller Pseudomonas aeruginosa.

Testen var planlagt for at afgøre, om det vil være muligt at opnå en ensartet reduktion i 30-dages dødelighed for bærere, der udvikler en præ-engraftment-blodbaneinfektion, som er opstået af CRE eller PA. I forslaget at forkaste nulhypotesen om, at p<=0,60 (dødelighed: 0,40) vs. den alternative hypotese, at p>=0,80 (dødelighed: 0,20) med type I fejlsandsynlighed (α) lig med 0,03 og 80 % effekt (1-β), skal der maksimalt akkumuleres 40 evaluerbare patienter.

I den første fase af undersøgelsen vil 31 evaluerbare patienter blive indskrevet, og forsøget vil blive afsluttet, hvis 9 eller flere patienter døde på dag +30; ellers vil 9 yderligere evaluerbare patienter blive indskrevet i anden fase.

Hvis det samlede antal døde patienter vil være mindre end eller lig med 11, vil kombinationsbehandlingen ikke blive anbefalet til yderligere undersøgelser.

Hvis det samlede antal patienter i live på dag +30 er mindst 30, vil behandlingen blive vurderet værdig til yderligere undersøgelser.

I betragtning af, at ca. 33% af de tilmeldte patienter vil være "bærere, der udvikler en præ-engraftment-blodbaneinfektion, som er opstået af CRE eller PA", vil der være behov for i alt 120 patienter for at blive indskrevet.

Så i betragtning af undersøgelsesdesignet er der planlagt en foreløbig analyse efter 31 bærere, der har udviklet en præ-engraftment-blodbaneinfektion, som er opretholdt af CRE eller PA.

Sen primært endepunkt:

Samlet overlevelse efter 4 måneder fra starten af ​​intensiv behandling i carbapenem-resistente Enterobacteriaceae eller Pseudomonas aeruginosa-bærere før behandling.

Det senere endepunkt er den samlede overlevelse efter 4 måneder. Denne prøvestørrelse blev beregnet ved hjælp af "Sample size tables for exact single-stage phase II design" (A'Hern RP, Statistics in Medicine 2001). I betragtning af en forventet samlet overlevelse efter 4 måneder på 70 % fra starten af ​​intensiv behandling hos præ-behandlingsbærere, er antallet af patienter, der kræves for at evaluere en stigning i den samlede overlevelse fra 50 % (P0) til 70 % (P1) med 90 % effekt ved 2,0 % signifikansniveau (en side) er 68.

Så det samlede antal patienter, der skal tilmeldes denne undersøgelse, er 120, inklusive de 68 patienter, der er nødvendige for det senere endepunkt. Beregninger blev foretaget ved hjælp af PASS-software.

Data Safety Monitoring Board vil foretage én overvågning af 31 evaluerbare patienter (i forbindelse med den foreløbige analyse) for at sikre sikkerheden for patienter, der er tilmeldt undersøgelsen.

Slutningen af ​​tilmeldingen afsluttes baseret på ad interim-analyseresultaterne i henhold til undersøgelsens adaptive model.

Indskrivningen kan derefter afsluttes efter den foreløbige analyse, der er leveret efter registrering af 31 bakteriæmi hos 31 patienter med CRE eller PA, eller når den 120. patient vil blive indskrevet.

Hver indskrevet patient vil have en minimumsopfølgningsperiode på 4 måneder fra transplantation eller start af kemoterapi.

Hver patient, der er inkluderet i udviklingen af ​​bakteriæmi, som er opretholdt af Carbapenem-resistente Enterobacteriaceae eller Pseudomonas aeruginosa, vil have en 30-dages opfølgning fra påbegyndelse af behandling med Pentaglobin.

Det er planlagt at fuldføre den samlede indskrivning (120 patienter) på 2 år fra den første patient, der tilmeldes.