Pentaglobina en infecciones neutropénicas CRE y PA (PENTALLO)

El estudio inscribirá a pacientes adultos que sufren de leucemia aguda candidatos a quimioterapia intensiva o pacientes con cánceres hematológicos candidatos a trasplante alogénico con una colonización documentada o infección previa del torrente sanguíneo sostenida por enterobacterias resistentes a carbapenem o Pseudomonas aeruginosa.

Objetivo primario: demostrar que la adición temprana de Pentaglobina a la mejor terapia antimicrobiana disponible es capaz de reducir la mortalidad y mejorar la supervivencia en pacientes neutropénicos con leucemia aguda febril o trasplante alohematopoyético de células madre (TPH) colonizados por Enterobacteriaceae resistentes a carbapenem o por cualquier Pseudomonas aeruginosa.

Objetivos secundarios: evaluar el impacto global de la administración de pentaglobina en la población de estudio en cuanto a las complicaciones infecciosas y la mortalidad relacionada con el tratamiento.

Este estudio tendrá dos criterios de valoración coprimarios:

Demostrar una reducción del 50 % en la mortalidad a los 30 días para las portadoras que desarrollaron una infección del torrente sanguíneo antes del injerto sostenida por enterobacterias resistentes a los carbapenem o Pseudomonas aeruginosa (criterio principal de valoración anterior).

Aumentar la supervivencia general (SG) a los 4 meses desde el inicio del tratamiento intensivo en todas las portadoras de CRE o AP en comparación con los controles históricos (criterio de valoración principal posterior)

Los criterios de valoración secundarios son:

OS en portadores que no desarrollaron una infección del torrente sanguíneo sostenida por Enterobacteriaceae resistente a carbapenem (CRE) o Pseudomonas aeruginosa (PA) a los 4 meses desde el inicio de la quimioterapia intensiva o trasplante Días de fiebre > 38,3 °C dentro de los 4 meses desde el inicio del inicio del quimioterapia intensiva o trasplante Días de hospitalización dentro de los 4 meses desde el inicio de quimioterapia intensiva o trasplante Días de tratamiento i.v. antimicrobianos dentro de los 4 meses desde el inicio de la quimioterapia intensiva o el trasplante Mortalidad sin recaída (NRM) a los 4 meses desde el inicio de la quimioterapia intensiva o el trasplante Los pacientes serán tratados de acuerdo con los procedimientos estándar, que decidirá cada Centro de acuerdo con las políticas (por ej. ciclos de quimioterapia para la leucemia aguda, elección del régimen de acondicionamiento para trasplante alohematopoyético de células madre y profilaxis de la enfermedad de injerto contra huésped, profilaxis antimicrobiana).

Cribado microbiológico previo al tratamiento Antes del inicio de la quimioterapia intensiva (dentro de las 2 semanas), los pacientes serán examinados mediante frotis rectal y faríngeo para detectar bacilos gramnegativos multirresistentes, como parte de la práctica clínica habitual.

Si los hisopados rectales y/o faríngeos revelan la presencia de enterobacterias resistentes a carbapenémicos o Pseudomonas aeruginosa, el paciente será considerado elegible para el estudio.

Los pacientes con una infección previa documentada (dentro de los 3 meses) causada por Enterobacteriaceae resistente a carbapenem o Pseudomonas aeruginosa también se consideran elegibles para el estudio, independientemente del resultado de los frotis rectales/faríngeos.

Tratamiento y manejo de la neutropenia febril en portadores de Enterobacteriaceae o Pseudomonas aeruginosa resistentes a carbapenémicos Se debe iniciar un tratamiento antimicrobiano activo contra la cepa multirresistente en caso de fiebre neutropénica, definida como una temperatura oral única de ≥38,3 °C o una temperatura de ≥38,0 °C sostenido durante un período de una hora.

Al inicio de la fiebre neutropénica y antes del inicio de la terapia antimicrobiana, se deben realizar al menos 2 conjuntos de hemocultivos (2 frascos de una vena periférica y 2 frascos de un catéter venoso central).

Los pacientes deben recibir la mejor terapia de primera línea disponible, generalmente una terapia combinada, basada en los resultados de susceptibilidad in vitro del hisopo de detección previo al tratamiento en combinación con Pentaglobina 5 ml/kg durante 12 h i.v. infusión durante 3 días consecutivos. El tratamiento empírico debe agilizarse posteriormente según los resultados microbiológicos (tanto positivos como negativos) Pentaglobin debe iniciarse dentro de las 12h del inicio de la fiebre, independientemente de la presencia de estabilidad hemodinámica.

El shock séptico debe diagnosticarse y manejarse de acuerdo con el procedimiento estándar. Los investigadores locales decidirán la duración de la terapia antimicrobiana o las líneas de terapia subsiguientes de acuerdo con el juicio clínico. Los ciclos de Pentaglobin se pueden repetir según el criterio del médico (generalmente al menos 1 semana).

En este estudio se evaluarán dos criterios de valoración coprimarios: la tasa de mortalidad a los 30 días para las portadoras que desarrollan una infección del torrente sanguíneo previa al injerto sostenida por Enterobacteriaceae o Pseudomonas aeruginosa resistentes a los carbapenems y la supervivencia general a los 4 meses desde el inicio del tratamiento intensivo en portadores de pretratamiento.

Para abordar el problema de la multiplicidad, se aplicará el método de Bonferroni para ajustar el nivel de significancia de la siguiente manera:

• el criterio de valoración temprano (es decir, la "mortalidad a los 30 días para los portadores que desarrollan una infección del torrente sanguíneo previa al injerto sostenida por CRE o PA") se evaluará con un nivel de significación del 3,0 % utilizando el diseño de estudio de fase II de Simon (minimax);
• el criterio de valoración tardío (es decir, la "SG a los 4 meses desde el inicio del tratamiento intensivo en portadores de pretratamiento") se probará con un nivel de significación del 2,0 %.

Diseño de estudio adaptativo

Punto final primario temprano:

Tasa de mortalidad a 30 días para portadoras que desarrollan una infección del torrente sanguíneo previa al injerto sostenida por enterobacterias resistentes a carbapenem o Pseudomonas aeruginosa.

La prueba se planeó para determinar si será posible obtener una tasa consistente de reducción en la mortalidad a los 30 días para los portadores que desarrollen una infección del torrente sanguíneo previa al injerto sostenida por CRE o PA. En la propuesta, rechazar la hipótesis nula de que p<=0.60 (tasa de mortalidad: 0.40) vs. la hipótesis alternativa de que p>=0.80 (tasa de mortalidad: 0.20) con probabilidad de error Tipo I (α) igual a 0.03 y 80% potencia (1-β), se debe acumular un máximo de 40 pacientes evaluables.

En la primera etapa del estudio, se inscribirán 31 pacientes evaluables y el ensayo finalizará si 9 o más pacientes fallecen para el día +30; de lo contrario, 9 pacientes evaluables adicionales se inscribirán en la segunda etapa.

Si el número total de pacientes fallecidos es menor o igual a 11, no se recomendará la terapia combinada para estudios posteriores.

Si el número total de pacientes vivos en el día +30 es de al menos 30, el tratamiento se considerará digno de más investigaciones.

Teniendo en cuenta que aproximadamente el 33 % de los pacientes inscritos serán "portadores que desarrollen una infección del torrente sanguíneo previa al injerto sostenida por CRE o PA", será necesario inscribir un total de 120 pacientes.

Por lo tanto, teniendo en cuenta el diseño del estudio, se planea un análisis intermedio después de que 31 portadores desarrollen una infección del torrente sanguíneo previa al injerto sostenida por CRE o PA.

Punto final primario tardío:

Supervivencia global a los 4 meses desde el inicio del tratamiento intensivo en portadores de Enterobacteriaceae o Pseudomonas aeruginosa resistentes a carbapenémicos pretratamiento.

El criterio de valoración posterior es la supervivencia general a los 4 meses. Este tamaño de muestra se calculó utilizando las "Tablas de tamaño de muestra para el diseño exacto de fase II de etapa única" (A'Hern RP, Estadísticas en Medicina 2001). Considerando una Supervivencia Global esperada a los 4 meses del 70% desde el inicio del tratamiento intensivo en portadoras pretratamiento, el número de pacientes necesarios para evaluar un incremento en la Supervivencia Global del 50% (P0) al 70% (P1) con 90 El % de potencia en el nivel de significación del 2,0 % (un lado) es 68.

Por lo tanto, el número total de pacientes que se inscribirán en este estudio es de 120, incluidos los 68 pacientes necesarios para el criterio de valoración posterior. Los cálculos se realizaron utilizando el software PASS.

La Junta de Monitoreo de Seguridad de Datos realizará un monitoreo en 31 pacientes evaluables (junto con el análisis intermedio) para garantizar la seguridad de los pacientes inscritos en el estudio.

El final de la inscripción finalizará en función de los resultados del análisis interino según el modelo adaptativo del estudio.

La inscripción puede finalizar después del análisis intermedio proporcionado después de registrar 31 bacteriemias en 31 pacientes con CRE o AP o cuando se inscriba al paciente número 120.

Cada paciente inscrito tendrá un seguimiento mínimo de 4 meses desde el trasplante o inicio de quimioterapia.

Cada paciente inscrito que desarrolle bacteriemia sostenida por Enterobacteriaceae resistente a carbapenem o Pseudomonas aeruginosa tendrá un seguimiento de 30 días desde el inicio del tratamiento con Pentaglobin.

Está previsto completar la inscripción total (120 pacientes) en 2 años a partir del primer paciente inscrito.