Пентаглобин при CRE и PA нейтропенических инфекциях (PENTALLO)

В исследование будут включены взрослые пациенты, страдающие острым лейкозом, кандидаты на интенсивную химиотерапию или пациенты с гематологическим раком, кандидаты на аллогенную трансплантацию с документально подтвержденной колонизацией или предшествующей инфекцией кровотока, вызванной резистентными к карбапенемам Enterobacteriaceae или Pseudomonas aeruginosa.

Основная цель: продемонстрировать, что раннее добавление пентаглобина к наилучшей доступной противомикробной терапии способно снизить смертность и улучшить выживаемость у пациентов с нейтропеническим фебрильным острым лейкозом или у пациентов с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), колонизированных резистентными к карбапенемам энтеробактериями или любыми другими бактериями. синегнойная палочка.

Второстепенные цели: оценить общее влияние введения пентаглобина на исследуемую популяцию в отношении инфекционных осложнений и смертности, связанной с лечением.

Это исследование будет иметь две первичные конечные точки:

Продемонстрировать снижение на 50% 30-дневной смертности для носителей, у которых развилась инфекция кровотока до приживления, вызванная резистентными к карбапенемам Enterobacteriaceae или Pseudomonas aeruginosa (более ранняя первичная конечная точка).

Для увеличения общей выживаемости (ОВ) через 4 месяца от начала интенсивного лечения у всех носителей CRE или PA по сравнению с историческим контролем (более поздняя первичная конечная точка).

Вторичная конечная точка:

ОВ у носителей без развития инфекции кровотока, вызванной резистентными к карбапенемам Enterobacteriaceae (CRE) или Pseudomonas aeruginosa (PA) через 4 месяца от начала интенсивной химиотерапии или трансплантации Дни лихорадки > 38,3°C в течение 4 месяцев от начала начала интенсивная химиотерапия или трансплантация Дни госпитализации в течение 4 мес от начала интенсивной химиотерапии или трансплантации Дни в/в. противомикробные препараты в течение 4 месяцев после начала интенсивной химиотерапии или трансплантации. Безрецидивная смертность (NRM) через 4 месяца после начала интенсивной химиотерапии или трансплантации. политики (напр. циклы химиотерапии при остром лейкозе, выбор режима кондиционирования при алло-гемопоэтической трансплантации стволовых клеток и профилактика реакции «трансплантат против хозяина», антимикробная профилактика).

Микробиологический скрининг перед лечением Перед началом интенсивной химиотерапии (в течение 2 недель) пациенты будут обследованы путем взятия мазков из прямой кишки и зева на полирезистентные грамотрицательные палочки в рамках обычной клинической практики.

Если ректальные и/или фарингеальные мазки выявляют наличие резистентных к карбапенемам Enterobacteriaceae или Pseudomonas aeruginosa, пациент считается подходящим для исследования.

Пациенты с ранее подтвержденной инфекцией (в течение 3 месяцев), вызванной резистентными к карбапенемам Enterobacteriaceae или Pseudomonas aeruginosa, также считаются подходящими для исследования независимо от результатов ректальных/фарингеальных мазков.

Лечение и лечение фебрильной нейтропении у носителей резистентных к карбапенемам Enterobacteriaceae или Pseudomonas aeruginosa Противомикробное лечение, активное в отношении штамма с множественной лекарственной устойчивостью, следует начинать в случае нейтропенической лихорадки, определяемой как единичная температура во рту ≥38,3°C или температура ≥38,0 °C поддерживается в течение часа.

В дебюте нейтропенической лихорадки и до начала антимикробной терапии необходимо выполнить не менее 2 наборов посевов крови (2 флакона из периферической вены и 2 флакона из центрального венозного катетера).

Пациенты должны получать наилучшую доступную терапию первой линии, обычно комбинированную терапию, основанную на результатах скринингового мазка in vitro на чувствительность в сочетании с пентаглобином 5 мл/кг в течение 12 часов внутривенно. инфузии 3 дня подряд. Эмпирическое лечение должно быть впоследствии упорядочено в соответствии с микробиологическими результатами (как положительными, так и отрицательными). Пентаглобин следует начинать в течение 12 ч от начала лихорадки, независимо от наличия гемодинамической стабильности.

Септический шок следует диагностировать и лечить в соответствии со стандартной процедурой. Продолжительность антимикробной терапии или последующих линий терапии будет определяться местными исследователями в соответствии с клинической оценкой. Циклы пентаглобина можно повторять по усмотрению врача (обычно не менее 1 недели).

В этом исследовании будут оцениваться две сопутствующие первичные конечные точки: 30-дневная смертность для носителей, у которых развилась инфекция кровотока до приживления, вызванная резистентными к карбапенемам Enterobacteriaceae или Pseudomonas aeruginosa, и общая выживаемость через 4 месяца после начала интенсивного лечения в носители предварительной обработки.

Чтобы решить проблему множественности, метод Бонферрони для настройки уровня значимости будет применяться следующим образом:

• ранняя конечная точка (т. е. «30-дневная смертность носителей, у которых развилась инфекция кровотока до приживления, вызванная CRE или PA») будет тестироваться на уровне значимости 3,0% с использованием дизайна фазы II исследования Simon (minimax);
• поздняя конечная точка (то есть «ОВ через 4 месяца после начала интенсивного лечения у носителей до лечения») будет тестироваться на уровне значимости 2,0%.

Адаптивный дизайн исследования

Ранняя первичная конечная точка:

30-дневная смертность для носителей, у которых развилась инфекция кровотока до приживления, вызванная резистентными к карбапенемам Enterobacteriaceae или Pseudomonas aeruginosa.

Тест был запланирован, чтобы определить, будет ли возможно получить устойчивую скорость снижения 30-дневной смертности для носителей, у которых развивается инфекция кровотока до приживления, вызванная CRE или PA. В предложении отклонить нулевую гипотезу о том, что p<=0,60 (уровень смертности: 0,40), по сравнению с альтернативной гипотезой о том, что p>=0,80 (уровень смертности: 0,20) с вероятностью ошибки I типа (α), равной 0,03 и 80% мощность (1-β), должно быть набрано не более 40 поддающихся оценке пациентов.

На первом этапе исследования будет включен 31 поддающийся оценке пациент, и исследование будет прекращено, если 9 или более пациентов скончаются к дню +30; в противном случае на второй этап будут включены еще 9 пациентов, подлежащих оценке.

Если общее количество умерших пациентов будет меньше или равно 11, комбинированная терапия не будет рекомендована для дальнейших исследований.

Если общее количество пациентов, живущих на +30 день, составляет не менее 30, лечение будет считаться достойным дальнейшего изучения.

Учитывая, что примерно 33% зарегистрированных пациентов будут «носителями инфекции кровотока до приживления, вызванной CRE или PA», всего для включения потребуется 120 пациентов.

Таким образом, учитывая дизайн исследования, промежуточный анализ планируется после того, как у 31 носителя разовьется инфекция кровотока до приживления, вызванная CRE или PA.

Поздняя первичная конечная точка:

Общая выживаемость через 4 месяца после начала интенсивного лечения у носителей резистентных к карбапенемам Enterobacteriaceae или Pseudomonas aeruginosa до лечения.

Более поздней конечной точкой является общая выживаемость через 4 месяца. Этот размер выборки был рассчитан с использованием «Таблицы размера выборки для точного одноэтапного дизайна фазы II» (A'Hern RP, Statistics in Medicine 2001). Учитывая ожидаемую общую выживаемость через 4 месяца, составляющую 70% от начала интенсивного лечения у носителей до лечения, количество пациентов, необходимых для оценки увеличения общей выживаемости с 50% (P0) до 70% (P1) при 90 % мощности при уровне значимости 2,0% (одна сторона) составляет 68.

Таким образом, общее количество пациентов, которые будут включены в это исследование, составляет 120, включая 68 пациентов, необходимых для более поздней конечной точки. Расчеты проводились с помощью программы PASS.

Совет по мониторингу безопасности данных проведет один мониторинг у 31 пациента, подлежащего оценке (одновременно с промежуточным анализом), чтобы обеспечить безопасность пациентов, включенных в исследование.

Окончание регистрации будет завершено на основании результатов промежуточного анализа в соответствии с адаптивной моделью исследования.

Зачисление может быть прекращено после промежуточного анализа, предоставленного после регистрации 31 бактериемии у 31 пациента с CRE или PA, или когда будет зачислен 120-й пациент.

Каждый зарегистрированный пациент будет иметь минимальный период наблюдения 4 месяца после трансплантации или начала химиотерапии.

За каждым зарегистрированным пациентом с развившейся бактериемией, вызванной резистентными к карбапенемам энтеробактериями или синегнойной палочкой, будет наблюдаться 30-дневное наблюдение с момента начала лечения пентаглобином.

Полный набор (120 пациентов) планируется завершить через 2 года, начиная с первого набора пациента.