Pentaglobin i CRE og PA nøytropene infeksjoner (PENTALLO)

Studien vil inkludere voksne pasienter som lider av akutt leukemi-kandidat til intensiv kjemoterapi eller pasienter med hematologiske kreftformer som er kandidater til allogen transplantasjon med en dokumentert kolonisering eller tidligere blodstrøminfeksjon påført av Carbapenem-resistente Enterobacteriaceae eller Pseudomonas aeruginosa.

Primært mål: å demonstrere at tidlig tilsetning av Pentaglobin til den beste tilgjengelige antimikrobielle behandlingen er i stand til å redusere dødelighet og forbedre overlevelse hos nøytropen febril akutt leukemi eller allo-hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT)-pasienter kolonisert av karbapenem-resistente Enterobacteriaceae eller av noen Pseudomonas aeruginosa.

Sekundære mål: å evaluere den generelle effekten av Pentaglobin-administrasjon i studiepopulasjonen angående smittsomme komplikasjoner og behandlingsrelatert dødelighet.

Denne studien vil ha to co-primære endepunkter:

For å demonstrere en 50 % reduksjon i 30-dagers dødelighet for bærere som utvikler en pre-engraftment-blodstrøminfeksjon påført av karbapenem-resistente Enterobacteriaceae eller Pseudomonas aeruginosa (tidligere primært endepunkt).

For å øke total overlevelse (OS) 4 måneder fra starten av intensiv behandling hos alle bærere av CRE eller PA sammenlignet med historiske kontroller (senere primært endepunkt)

Sekundært endepunkt er:

OS hos bærere som ikke utvikler en blodbaneinfeksjon påført av karbapenem-resistente Enterobacteriaceae (CRE) eller Pseudomonas aeruginosa (PA) 4 måneder fra starten av intensiv kjemoterapi eller transplantasjon Feberdager > 38,3 °C innen 4 måneder fra starten av starten av intensiv kjemoterapi eller transplantasjon Dager med sykehusinnleggelse innen 4 måneder fra starten av intensiv kjemoterapi eller transplantasjon. Dager med i.v. antimikrobielle midler innen 4 måneder fra starten av intensiv kjemoterapi eller transplantasjon Ikke-tilbakefallsdødelighet (NRM) 4 måneder fra starten av intensiv kjemoterapi eller transplantasjon Pasienter vil bli behandlet i henhold til standardprosedyrene, som vil bli bestemt av hvert senter i henhold til lokale retningslinjer (f.eks. kjemoterapisykluser for akutt leukemi, valg av kondisjoneringsregime for allo- hematopoetisk stamcelletransplantasjon og graft-versus-vert-sykdomsprofylakse, antimikrobiell profylakse).

Forbehandlingsmikrobiologisk screening Før oppstart av intensiv kjemoterapi (innen 2 uker) vil pasienter bli screenet ved rektal og pharyngeal vattpinne for multiresistente gramnegative basiller, som en del av rutinemessig klinisk praksis.

Dersom endetarms- og/eller svelgprøvene avslører tilstedeværelsen av Carbapenem-resistente Enterobacteriaceae eller Pseudomonas aeruginosa, vil pasienten bli vurdert som kvalifisert for studien.

Pasienter med en tidligere dokumentert infeksjon (innen 3 måneder) forårsaket av Carbapenem-resistente Enterobacteriaceae eller Pseudomonas aeruginosa anses også som kvalifisert for studien uavhengig av resultatet av rektal/faryngeal vattpinne.

Behandling og behandling av febril nøytropeni hos Carbapenem-resistente Enterobacteriaceae- eller Pseudomonas aeruginosa-bærere. Antimikrobiell behandling som er aktiv mot den multiresistente stammen bør startes ved nøytropen feber, definert som en enkelt oral temperatur på ≥38,3°C eller 38,3°C. °C holdt seg over en times periode.

Ved utbruddet av nøytropen feber og før oppstart av antimikrobiell behandling bør det utføres minst 2 sett med blodkulturer (2 flasker fra en perifer vene og 2 flasker fra sentralt venekateter).

Pasienter bør få den beste tilgjengelige førstelinjebehandlingen, vanligvis en kombinasjonsterapi, basert på in vitro-følsomhetsresultatene fra førbehandlings-screeningsprøven i kombinasjon med Pentaglobin 5 ml/kg over en 12 timers i.v. infusjon i 3 dager på rad. Empirisk behandling bør deretter strømlinjeformes i henhold til mikrobiologiske resultater (både positive og negative). Pentaglobin bør startes innen 12 timer fra feberstart, uavhengig av tilstedeværelse av hemodynamisk stabilitet.

Septisk sjokk bør diagnostiseres og håndteres i henhold til standard prosedyre. Varigheten av den antimikrobielle behandlingen eller påfølgende behandlingslinjer vil avgjøres av lokale etterforskere i henhold til klinisk vurdering. Sykluser med Pentaglobin kan gjentas i henhold til klinikerens vurdering (vanligvis minst 1 uke).

I denne studien vil to co-primære endepunkter bli evaluert: 30-dagers dødelighet for bærere som utvikler en pre-engraftment-blodstrøminfeksjon påført av Carbapenem-resistente Enterobacteriaceae eller Pseudomonas aeruginosa og total overlevelse ved 4 måneder fra starten av intensiv behandling i forbehandlingsbærere.

For å løse multiplisitetsproblemet, vil Bonferroni-metoden for å justere signifikansnivået bli brukt som følger:

• det tidlige endepunktet (dvs. "30-dagers dødelighet for bærere som utvikler en pre-engraftment-blodstrøminfeksjon påført av CRE eller PA") vil bli testet ved 3,0 % signifikansnivå ved å bruke Simon (minimax) fase II studiedesign;
• det sene endepunktet (dvs. "OS ved 4 måneder fra starten av intensiv behandling hos førbehandlingsbærere") vil bli testet ved 2,0 % signifikansnivå.

Adaptiv studiedesign

Tidlig primært endepunkt:

30-dagers dødelighet for bærere som utvikler en pre-engraftment-blodstrøminfeksjon påført av Carbapenem-resistente Enterobacteriaceae eller Pseudomonas aeruginosa.

Testen var planlagt for å avgjøre om det vil være mulig å oppnå en konsistent reduksjonsrate i 30-dagers dødelighet for bærere som utvikler en pre-engraftment-blodstrøminfeksjon påført av CRE eller PA. I forslaget, å forkaste nullhypotesen om at p<=0,60 (dødelighet: 0,40) vs. den alternative hypotesen om at p>=0,80 (dødelighet: 0,20) med type I feilsannsynlighet (α) lik 0,03 og 80 % effekt (1-β), må maksimalt 40 evaluerbare pasienter påløpes.

I den første fasen av studien vil 31 evaluerbare pasienter bli registrert og studien vil bli avsluttet hvis 9 eller flere pasienter døde innen dag +30; ellers vil 9 ytterligere evaluerbare pasienter bli registrert i den andre fasen.

Hvis det totale antallet pasienter som døde vil være mindre enn eller lik 11, vil kombinasjonsbehandlingen ikke bli anbefalt for videre studier.

Dersom det totale antallet pasienter i live ved dag +30 er minst 30, vil behandlingen anses verdig for ytterligere undersøkelser.

Tatt i betraktning at omtrent 33 % av de registrerte pasientene vil være "bærere som utvikler en pre-engraftment-blodstrøminfeksjon påført av CRE eller PA", vil totalt 120 pasienter være nødvendig for å bli registrert.

Så, med tanke på studiedesignet, er det planlagt en interimsanalyse etter at 31 bærere har utviklet en pre-engraftment-blodstrøminfeksjon påført av CRE eller PA.

Sent primært endepunkt:

Total overlevelse ved 4 måneder fra starten av intensiv behandling i karbapenem-resistente Enterobacteriaceae eller Pseudomonas aeruginosa-bærere før behandling.

Det senere endepunktet er total overlevelse ved 4 måneder. Denne prøvestørrelsen ble beregnet ved å bruke "Sample size tables for exact single-stage phase II design" (A'Hern RP, Statistics in Medicine 2001). Tatt i betraktning en forventet total overlevelse ved 4 måneder på 70 % fra starten av intensiv behandling hos førbehandlingsbærere, antall pasienter som kreves for å evaluere en økning på total overlevelse fra 50 % (P0) til 70 % (P1) med 90 % effekt ved 2,0 % signifikansnivå (en side) er 68.

Så det totale antallet pasienter som skal registreres i denne studien er 120, inkludert de 68 pasientene som trengs for det senere endepunktet. Beregninger ble gjort ved hjelp av PASS-programvaren.

Data Safety Monitoring Board vil foreta én overvåking på 31 evaluerbare pasienter (i forbindelse med interimanalysen) for å sikre sikkerheten til pasienter som er registrert i studien.

Slutten av påmeldingen vil avsluttes basert på ad interim-analyseresultatene i henhold til studiens adaptive modell.

Registreringen kan deretter avsluttes etter den midlertidige analysen gitt etter registrering av 31 bakteriemi hos 31 pasienter med CRE eller PA, eller når den 120. pasienten vil bli registrert.

Hver påmeldte pasient vil ha en minimum oppfølgingsperiode på 4 måneder fra transplantasjon eller start av kjemoterapi.

Hver pasient som er registrert som utvikler bakteriemi påført av Carbapenem-resistente Enterobacteriaceae eller Pseudomonas aeruginosa, vil ha en 30-dagers oppfølging fra oppstart av behandling med Pentaglobin.

Det er planlagt å fullføre den totale registreringen (120 pasienter) i løpet av 2 år fra den første pasienten som ble registrert.