Pentaglobina nelle infezioni neutropeniche CRE e PA (PENTALLO)

Lo studio arruolerà pazienti adulti affetti da leucemia acuta candidati a chemioterapia intensiva o pazienti con tumori ematologici candidati a trapianto allogenico con colonizzazione documentata o pregressa infezione ematica sostenuta da Enterobacteriaceae resistente ai carbapenemi o Pseudomonas aeruginosa.

Obiettivo primario: dimostrare che l'aggiunta precoce di Pentaglobina alla migliore terapia antimicrobica disponibile è in grado di ridurre la mortalità e migliorare la sopravvivenza nei pazienti affetti da leucemia acuta febbrile neutropenica o da trapianto di cellule staminali allo-ematopoietiche (HSCT) colonizzati da Enterobacteriaceae resistenti ai carbapenemi o da qualsiasi Pseudomonas aeruginosa.

Obiettivi secondari: valutare l'impatto complessivo della somministrazione di Pentaglobin nella popolazione in studio per quanto riguarda le complicanze infettive e la mortalità correlata al trattamento.

Questo studio avrà due endpoint co-primari:

Dimostrare una riduzione del 50% della mortalità a 30 giorni per i portatori che sviluppano un'infezione del flusso sanguigno pre-attecchimento sostenuta da Enterobacteriaceae resistenti ai carbapenemi o Pseudomonas aeruginosa (endpoint primario precedente).

Aumentare la sopravvivenza globale (OS) a 4 mesi dall'inizio del trattamento intensivo in tutti i portatori di CRE o PA rispetto ai controlli storici (successivamente endpoint primario)

Gli endpoint secondari sono:

OS in portatori che non sviluppano un'infezione del flusso sanguigno sostenuta da Enterobacteriaceae (CRE) resistente ai carbapenemi o Pseudomonas aeruginosa (PA) a 4 mesi dall'inizio della chemioterapia intensiva o del trapianto Giorni di febbre > 38,3°C entro 4 mesi dall'inizio dell'inizio del chemioterapia intensiva o trapianto Giorni di ricovero entro 4 mesi dall'inizio della chemioterapia intensiva o trapianto Giorni di i.v. antimicrobici entro 4 mesi dall'inizio della chemioterapia intensiva o del trapianto Mortalità non recidiva (NRM) a 4 mesi dall'inizio della chemioterapia intensiva o del trapianto I pazienti saranno trattati secondo le procedure standard, che saranno decise da ciascun Centro in base alle normative locali politiche (es. cicli di chemioterapia per la leucemia acuta, scelta del regime di condizionamento per trapianto di cellule staminali allo-ematopoietiche e profilassi della malattia del trapianto contro l'ospite, profilassi antimicrobica).

Screening microbiologico pre-trattamento Prima dell'inizio della chemioterapia intensiva (entro 2 settimane) i pazienti saranno sottoposti a screening mediante tampone rettale e faringeo per bacilli Gram-negativi multiresistenti, come parte della pratica clinica di routine.

Se i tamponi rettali e/o faringei rivelano la presenza di Enterobacteriaceae resistenti ai Carbapenem o Pseudomonas aeruginosa, il paziente sarà considerato eleggibile per lo studio.

Anche i pazienti con una precedente infezione documentata (entro 3 mesi) causata da Enterobacteriaceae resistente ai carbapenemi o Pseudomonas aeruginosa sono considerati eleggibili per lo studio indipendentemente dal risultato dei tamponi rettali/faringei.

Trattamento e gestione della neutropenia febbrile nei portatori di Enterobacteriaceae resistenti ai carbapenemi o Pseudomonas aeruginosa Il trattamento antimicrobico attivo contro il ceppo multiresistente deve essere iniziato in caso di febbre neutropenica, definita come una singola temperatura orale ≥38,3°C o una temperatura ≥38,0 °C sostenuti per un periodo di un'ora.

All'inizio della febbre neutropenica e prima dell'inizio della terapia antimicrobica devono essere eseguiti almeno 2 set di emocolture (2 flaconi prelevati da una vena periferica e 2 flaconi prelevati da un catetere venoso centrale).

I pazienti devono ricevere la migliore terapia di prima linea disponibile, di solito una terapia di combinazione, sulla base dei risultati di sensibilità in vitro del tampone di screening pre-trattamento in combinazione con Pentaglobin 5 ml/kg per 12 ore i.v. infusione per 3 giorni consecutivi. Il trattamento empirico deve essere successivamente semplificato in base ai risultati microbiologici (sia positivi che negativi) Pentaglobin deve essere avviato entro 12 ore dall'inizio della febbre, indipendentemente dalla presenza di stabilità emodinamica.

Lo shock settico deve essere diagnosticato e gestito secondo la procedura standard. La durata della terapia antimicrobica o le successive linee di terapia saranno decise dagli investigatori locali in base al giudizio clinico. I cicli di Pentaglobin possono essere ripetuti secondo il giudizio del medico (di solito almeno 1 settimana).

In questo studio saranno valutati due endpoint co-primari: il tasso di mortalità a 30 giorni per i portatori che sviluppano un'infezione del flusso sanguigno pre-attecchimento sostenuta da Enterobacteriaceae resistenti ai carbapenemi o Pseudomonas aeruginosa e la sopravvivenza globale a 4 mesi dall'inizio del trattamento intensivo in vettori di pretrattamento.

Per affrontare il problema della molteplicità, verrà applicato il metodo Bonferroni per regolare il livello di significatività come segue:

• l'endpoint iniziale (ovvero la "mortalità a 30 giorni per i portatori che sviluppano un'infezione del flusso sanguigno pre-attecchimento sostenuta da CRE o PA") sarà testato al livello di significatività del 3,0% utilizzando il disegno dello studio di fase II Simon (minimax);
• l'endpoint tardivo (ovvero la "OS a 4 mesi dall'inizio del trattamento intensivo nei portatori pre-trattamento") sarà testato al livello di significatività del 2,0%.

Disegno di studio adattivo

Endpoint primario iniziale:

Tasso di mortalità a 30 giorni per i portatori che sviluppano un'infezione del flusso sanguigno pre-attecchimento sostenuta da Enterobacteriaceae resistenti ai carbapenemi o Pseudomonas aeruginosa.

Il test è stato pianificato per determinare se sarà possibile ottenere un tasso consistente di riduzione della mortalità a 30 giorni per i portatori che sviluppano un'infezione del flusso sanguigno pre-attecchimento sostenuta da CRE o PA. Nella proposta, rifiutare l'ipotesi nulla che p<=0.60 (tasso di mortalità: 0.40) vs. l'ipotesi alternativa che p>=0.80 (tasso di mortalità: 0.20) con probabilità di errore di Tipo I (α) pari a 0.03 e 80% power (1-β), deve essere accumulato un massimo di 40 pazienti valutabili.

Nella prima fase dello studio verranno arruolati 31 pazienti valutabili e lo studio verrà terminato se 9 o più pazienti moriranno entro il giorno +30; in caso contrario, 9 ulteriori pazienti valutabili saranno arruolati nella seconda fase.

Se il numero totale di pazienti deceduti sarà inferiore o uguale a 11, la terapia di associazione non sarà raccomandata per ulteriori studi.

Se il numero totale di pazienti vivi al giorno +30 è almeno 30, il trattamento sarà ritenuto meritevole di ulteriori indagini.

Considerando che circa il 33% dei pazienti arruolati sarà "portatore che sviluppa un'infezione del flusso sanguigno pre-attecchimento sostenuta da CRE o PA", sarà necessario arruolare un totale di 120 pazienti.

Pertanto, considerando il disegno dello studio, è prevista un'analisi ad interim dopo che 31 portatori hanno sviluppato un'infezione del flusso sanguigno pre-attecchimento sostenuta da CRE o PA.

Endpoint primario in ritardo:

Sopravvivenza globale a 4 mesi dall'inizio del trattamento intensivo in portatori di Enterobacteriaceae o Pseudomonas aeruginosa resistenti ai carbapenemi prima del trattamento.

L'endpoint successivo è la sopravvivenza globale a 4 mesi. Questa dimensione del campione è stata calcolata utilizzando le "Tabelle delle dimensioni del campione per la progettazione esatta di fase II a fase singola" (A'Hern RP, Statistics in Medicine 2001). Considerando una sopravvivenza globale attesa a 4 mesi del 70% dall'inizio del trattamento intensivo nei portatori di pre-trattamento, il numero di pazienti richiesto per valutare un aumento della sopravvivenza globale dal 50% (P0) al 70% (P1) con 90 La % di potenza al livello di significatività del 2,0% (un lato) è 68.

Pertanto, il numero totale di pazienti da arruolare in questo studio è 120, inclusi i 68 pazienti necessari per l'endpoint successivo. I calcoli sono stati effettuati utilizzando il software PASS.

Il Data Safety Monitoring Board effettuerà un monitoraggio su 31 pazienti valutabili (in concomitanza con l'analisi ad interim) per garantire la sicurezza dei pazienti arruolati nello studio.

La fine dell'arruolamento terminerà sulla base dei risultati dell'analisi ad interim secondo il modello adattivo dello studio.

L'arruolamento può quindi terminare dopo l'analisi ad interim fornita dopo aver registrato 31 batteriemie in 31 pazienti con CRE o PA o quando sarà arruolato il 120° paziente.

Ogni paziente arruolato avrà un periodo minimo di follow-up di 4 mesi dal trapianto o dall'inizio della chemioterapia.

Ogni paziente arruolato che sviluppa batteriemia sostenuta da Enterobacteriaceae resistenti ai carbapenemi o Pseudomonas aeruginosa avrà un follow-up di 30 giorni dall'inizio del trattamento con Pentaglobin.

Si prevede di completare l'arruolamento totale (120 pazienti) in 2 anni a partire dal primo paziente arruolato.