Pentaglobiini CRE- ja PA-neutropeenisissa infektioissa (PENTALLO)

Tutkimukseen otetaan mukaan akuutista leukemiasta kärsivät aikuispotilaat intensiiviseen kemoterapiaan tai hematologisia syöpiä sairastavat potilaat allogeeniseen siirtoon, joilla on dokumentoitu kolonisaatio tai aikaisempi verenkiertoinfektio, joka on ollut karbapeneemille resistentin Enterobacteriaceae- tai Pseudomonas aeruginosa -bakteerin ylläpitämä.

Ensisijainen tavoite: osoittaa, että Pentaglobiinin varhainen lisääminen parhaaseen saatavilla olevaan antimikrobiseen hoitoon pystyy vähentämään kuolleisuutta ja parantamaan eloonjäämistä neutropeenisilla kuumeisella akuutilla leukemialla tai allo-hematopoieettisella kantasolusiirrolla (HSCT) sairastavilla potilailla, joiden kolonisoi karbapeneemille resistentti Enterobacteriaceae tai mikä tahansa Pseudomonas aeruginosa.

Toissijaiset tavoitteet: arvioida Pentaglobiinin annon kokonaisvaikutus tutkimuspopulaatiossa infektiokomplikaatioihin ja hoitoon liittyvään kuolleisuuteen.

Tällä tutkimuksella on kaksi ensisijaista päätetapahtumaa:

Osoittaakseen 50 %:n pienenemisen 30 päivän kuolleisuudessa kantajilla, joille kehittyy karbapeneemille resistenttien Enterobacteriaceae- tai Pseudomonas aeruginosa -bakteerin ylläpitämä verensiirtoa edeltävä infektio (aiempi ensisijainen päätetapahtuma).

Nostaa kokonaiseloonjäämistä (OS) 4 kuukauden kuluttua intensiivisen hoidon aloittamisesta kaikilla CRE:n tai PA:n kantajilla verrattuna historiallisiin kontrolleihin (myöhemmin ensisijainen päätetapahtuma)

Toissijaiset päätepisteet ovat:

OS kantajilla, joille ei ole kehittynyt karbapeneemeille resistenttien Enterobacteriaceae (CRE) tai Pseudomonas aeruginosa (PA) ylläpitämä verenkiertoinfektio 4 kuukauden kuluttua intensiivisen kemoterapian tai elinsiirron aloittamisesta Kuumepäiviä > 38,3 °C 4 kuukauden sisällä hoidon alkamisesta intensiivinen kemoterapia tai siirto Sairaalahoitopäivät 4 kuukauden sisällä intensiivisen kemoterapian tai elinsiirron aloittamisesta Päivää i.v. mikrobilääkkeet 4 kuukauden sisällä intensiivisen kemoterapian tai elinsiirron aloittamisesta Non-relapse mortality (NRM) 4 kuukauden kuluttua intensiivisen kemoterapian tai elinsiirron aloittamisesta Potilaita hoidetaan vakiomenettelyjen mukaisesti, joista kukin keskus päättää paikallisten sääntöjen mukaisesti käytännöt (esim. kemoterapiasyklit akuutin leukemian hoitoon, hoito-ohjelman valinta allo- Hematopoieettisten kantasolujen siirtoon ja graft-versus-host -sairauden ennaltaehkäisyyn, antimikrobinen profylaksi).

Hoitoa edeltävä mikrobiologinen seulonta Ennen intensiivisen solunsalpaajahoidon aloittamista (2 viikon sisällä) potilaat seulotaan peräsuolesta ja nielusta monilääkeresistenssin gramnegatiivisten basillien varalta osana rutiininomaista kliinistä käytäntöä.

Jos peräsuolen ja/tai nielun pyyhkäisynäytteet paljastavat karbapeneemille resistenttien Enterobacteriaceae- tai Pseudomonas aeruginosa -bakteerien esiintymisen, potilas katsotaan kelpoiseksi tutkimukseen.

Potilaat, joilla on aiemmin dokumentoitu karbapeneemille resistenttien Enterobacteriaceae- tai Pseudomonas aeruginosa -bakteerin aiheuttama infektio (3 kuukauden sisällä), katsotaan myös kelpoisiksi tutkimukseen riippumatta peräsuolen/nielun näytteen tuloksista.

Kuumeisen neutropenian hoito ja hoito karbapeneemiresistenteillä Enterobacteriaceae- tai Pseudomonas aeruginosa -kantajilla Monelle lääkkeelle resistenttiä kantaa vastaan ​​vaikuttava antimikrobinen hoito tulee aloittaa, jos kyseessä on neutropeeninen kuume, joka määritellään yksittäiseksi suun lämpötilaksi ≥38,3°C tai lämpötilaksi ≥3800. °C säilyy tunnin ajan.

Neutropeenisen kuumeen alkaessa ja ennen antimikrobisen hoidon aloittamista tulee tehdä vähintään 2 veriviljelysarjaa (2 pulloa ääreislaskimosta ja 2 pulloa keskuslaskimokatetrista).

Potilaiden tulee saada parasta saatavilla olevaa ensilinjan hoitoa, yleensä yhdistelmähoitoa, joka perustuu hoitoa edeltävän seulontanäytteen in vitro -herkkyystuloksiin yhdistettynä Pentaglobiiniin 5 ml/kg 12 tunnin ajan i.v. infuusiona 3 peräkkäisenä päivänä. Empiiristä hoitoa tulee tämän jälkeen tehostaa mikrobiologisten tulosten (sekä positiivisten että negatiivisten) mukaan. Pentaglobiinin käyttö tulee aloittaa 12 tunnin sisällä kuumeen alkamisesta riippumatta hemodynaamisen stabiiliuden olemassaolosta.

Septinen sokki tulee diagnosoida ja hoitaa tavanomaisten menettelytapojen mukaisesti. Paikalliset tutkijat päättävät kliinisen arvion mukaan antimikrobisen hoidon keston tai sitä seuraavat hoitolinjat. Pentaglobiinin syklit voidaan toistaa kliinikon harkinnan mukaan (yleensä vähintään 1 viikko).

Tässä tutkimuksessa arvioidaan kahta ensisijaista päätetapahtumaa: 30 päivän kuolleisuus kantajilla, joille kehittyy karbapeneemille resistenttien Enterobacteriaceae- tai Pseudomonas aeruginosa -bakteerin ylläpitämä verensiirtoa edeltävä infektio, sekä kokonaiseloonjääminen 4 kuukauden kuluttua intensiivisen hoidon aloittamisesta esikäsittelyn kantajat.

Moninkertaisuusongelman ratkaisemiseksi käytetään Bonferroni-menetelmää merkitsevyystason säätämiseksi seuraavasti:

• varhainen päätepiste (eli "30 päivän kuolleisuus kantajilla, joille kehittyy CRE:n tai PA:n ylläpitämä verensiirtoa edeltävä infektio") testataan 3,0 %:n merkitsevyystasolla käyttämällä Simon (minimax) vaiheen II tutkimussuunnitelmaa;
• myöhäinen päätepiste (eli "OS 4 kuukauden kuluttua intensiivisen hoidon aloittamisesta esikäsittelyä edeltäneillä kantajilla") testataan 2,0 %:n merkitsevyystasolla.

Mukautuva opiskelusuunnittelu

Varhainen ensisijainen päätepiste:

30 päivän kuolleisuusaste kantajilla, joille kehittyy karbapeneemiresistenttien Enterobacteriaceae- tai Pseudomonas aeruginosa -bakteerin ylläpitämä verensiirtoa edeltävä infektio.

Testi suunniteltiin sen määrittämiseksi, onko mahdollista saavuttaa jatkuva 30 päivän kuolleisuuden väheneminen kantajilla, joilla on CRE:n tai PA:n ylläpitämä verensiirtoa edeltävä infektio. Ehdotuksessa hylätään nollahypoteesi, että p<=0,60 (kuolleisuus: 0,40) vs. vaihtoehtoinen hypoteesi, että p>=0,80 (kuolleisuus: 0,20), tyypin I virhetodennäköisyydellä (α) on 0,03 ja 80 %. teholla (1-β), on kerryttävä enintään 40 arvioitavissa olevaa potilasta.

Tutkimuksen ensimmäisessä vaiheessa otetaan mukaan 31 arvioitavaa potilasta ja tutkimus lopetetaan, jos vähintään 9 potilasta kuolee päivään +30 mennessä; muuten 9 muuta arvioitavaa potilasta otetaan mukaan toiseen vaiheeseen.

Jos kuolleiden potilaiden kokonaismäärä on pienempi tai yhtä suuri kuin 11, yhdistelmähoitoa ei suositella jatkotutkimuksiin.

Jos elossa olevien potilaiden kokonaismäärä päivänä +30 on vähintään 30, hoito katsotaan jatkotutkimuksien arvoiseksi.

Ottaen huomioon, että noin 33 % tutkimukseen otetuista potilaista on "kantajia, joille kehittyy CRE:n tai PA:n ylläpitämä verensiirtoa edeltävä infektio", yhteensä 120 potilasta tarvitaan.

Joten tutkimuksen suunnittelua silmällä pitäen suunnitellaan välianalyysiä sen jälkeen, kun 31 kantajalla on kehittynyt CRE:n tai PA:n ylläpitämä verensiirtoa edeltävä infektio.

Myöhäinen ensisijainen päätepiste:

Kokonaiseloonjääminen 4 kuukauden kuluttua intensiivisen hoidon aloittamisesta esikäsittelyä edeltäneillä karbapeneemille resistenteillä Enterobacteriaceae- tai Pseudomonas aeruginosa -kantajilla.

Myöhempi päätepiste on kokonaiseloonjääminen 4 kuukauden kohdalla. Tämä otoskoko laskettiin käyttämällä "Näytekokotaulukoita täsmälliseen yksivaiheiseen vaiheen II suunnitteluun" (A'Hern RP, Statistics in Medicine 2001). Ottaen huomioon odotetun kokonaiseloonjäämisen 4 kuukauden kohdalla 70 % intensiivisen hoidon aloittamisesta hoitoa edeltäneillä kantajilla, kokonaiseloonjäämisen arvioimiseksi tarvittava määrä potilaita kasvaa 50 %:sta (P0) 70 %:iin (P1) 90:llä % teho 2,0 %:n merkitsevyystasolla (yksi puoli) on 68.

Joten tähän tutkimukseen otettavien potilaiden kokonaismäärä on 120, mukaan lukien myöhempään päätepisteeseen tarvittavat 68 potilasta. Laskelmat tehtiin PASS-ohjelmistolla.

Tietoturvallisuuden seurantalautakunta tekee yhden seurannan 31 arvioitavalle potilaalle (yhdessä välianalyysin kanssa) varmistaakseen tutkimukseen otettujen potilaiden turvallisuuden.

Ilmoittautumisen päättyminen päättyy ilmoituksen välianalyysitulosten perusteella tutkimuksen adaptiivisen mallin mukaisesti.

Ilmoittautuminen voidaan sitten lopettaa välianalyysin jälkeen, joka toimitetaan sen jälkeen, kun 31 CRE- tai PA-potilaalla on kirjattu 31 bakteremiaa tai kun 120. potilas otetaan mukaan.

Jokaisella potilaalla on vähintään 4 kuukauden seurantajakso elinsiirrosta tai kemoterapian aloittamisesta.

Jokaisella potilaalla, joka on otettu mukaan kehittyvään bakteremiaan, jota ylläpitää karbapeneemille resistentti Enterobacteriaceae tai Pseudomonas aeruginosa, seurataan 30 päivän ajan Pentaglobin-hoidon aloittamisesta.

Kokonaisrekisteröinti (120 potilasta) on tarkoitus suorittaa 2 vuodessa ensimmäisestä ilmoittautuneesta potilaasta lukien.