Pentaglobina w zakażeniach neutropenicznych CRE i PA (PENTALLO)

Do badania włączeni zostaną dorośli pacjenci z ostrą białaczką, kandydaci do intensywnej chemioterapii lub pacjenci z nowotworami hematologicznymi, kandydaci do allogenicznego przeszczepu, z udokumentowaną kolonizacją lub wcześniejszym zakażeniem krwi wywołanym przez karbapenemooporne Enterobacteriaceae lub Pseudomonas aeruginosa.

Główny cel: wykazanie, że wczesne dodanie Pentaglobiny do najlepszej dostępnej terapii przeciwdrobnoustrojowej jest w stanie zmniejszyć śmiertelność i poprawić przeżywalność u pacjentów z ostrą białaczką z gorączką neutropeniczną lub u pacjentów po allohematopoetycznym przeszczepieniu komórek macierzystych (HSCT) skolonizowanych przez Enterobacteriaceae oporne na karbapenemy lub przez jakiekolwiek Pseudomonas aeruginosa.

Cele drugorzędne: ocena ogólnego wpływu podawania Pentaglobiny w badanej populacji na powikłania infekcyjne i śmiertelność związaną z leczeniem.

To badanie będzie miało dwa równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe:

Wykazanie 50% zmniejszenia 30-dniowej śmiertelności u nosicieli, u których rozwinęło się zakażenie krwi przed wszczepieniem, podtrzymywane przez oporne na karbapenemy Enterobacteriaceae lub Pseudomonas aeruginosa (wcześniejszy pierwszorzędowy punkt końcowy).

Zwiększenie przeżycia całkowitego (OS) po 4 miesiącach od rozpoczęcia intensywnego leczenia u wszystkich nosicieli CRE lub PA w porównaniu z kontrolami historycznymi (późniejszy pierwszorzędowy punkt końcowy)

Drugorzędowym punktem końcowym są:

OS u nosicieli, u których nie rozwinęło się zakażenie krwi wywołane przez oporne na karbapenemy Enterobacteriaceae (CRE) lub Pseudomonas aeruginosa (PA) po 4 miesiącach od rozpoczęcia intensywnej chemioterapii lub przeszczepu Dni z gorączką > 38,3°C w ciągu 4 miesięcy od początku rozpoczęcia intensywna chemioterapia lub przeszczep Dni hospitalizacji w ciągu 4 miesięcy od rozpoczęcia intensywnej chemioterapii lub przeszczepu Dni i.v. antybiotyków w ciągu 4 miesięcy od rozpoczęcia intensywnej chemioterapii lub przeszczepu Śmiertelność bez nawrotów (NRM) po 4 miesiącach od rozpoczęcia intensywnej chemioterapii lub przeszczepu Pacjenci będą leczeni zgodnie ze standardowymi procedurami, o których zdecyduje każdy ośrodek zgodnie z lokalnymi zasady (np. cykle chemioterapii w ostrej białaczce, wybór schematu kondycjonującego do przeszczepu allohematopoetycznych komórek macierzystych i profilaktyki choroby przeszczep przeciw gospodarzowi, profilaktyki przeciwdrobnoustrojowej).

Badania mikrobiologiczne przed rozpoczęciem leczenia Przed rozpoczęciem intensywnej chemioterapii (w ciągu 2 tygodni) w ramach rutynowej praktyki klinicznej pacjenci zostaną poddani badaniu przesiewowemu poprzez pobranie wymazu z odbytu i gardła w kierunku wielolekoopornych pałeczek Gram-ujemnych.

Jeżeli wymazy z odbytu i/lub gardła wykażą obecność pałeczek Enterobacteriaceae lub Pseudomonas aeruginosa opornych na karbapenemy, pacjent zostanie uznany za kwalifikującego się do badania.

Pacjenci z wcześniej udokumentowanym zakażeniem (w ciągu 3 miesięcy) wywołanym przez karbapenemooporne Enterobacteriaceae lub Pseudomonas aeruginosa są również uznawani za kwalifikujących się do badania, niezależnie od wyniku wymazu z odbytu/gardła.

Leczenie i postępowanie w przypadku gorączki neutropenicznej u nosicieli Enterobacteriaceae lub Pseudomonas aeruginosa opornych na karbapenemy Leczenie przeciwdrobnoustrojowe działające przeciwko szczepowi wielolekoopornemu należy rozpocząć w przypadku gorączki neutropenicznej, definiowanej jako jednorazowa temperatura jamy ustnej ≥38,3°C lub temperatura ≥38,0 °C utrzymywała się przez jedną godzinę.

W momencie wystąpienia gorączki neutropenicznej i przed rozpoczęciem antybiotykoterapii należy wykonać co najmniej 2 serie posiewów krwi (2 butelki z żyły obwodowej i 2 butelki z cewnika do żyły centralnej).

Pacjenci powinni otrzymać najlepszą dostępną terapię pierwszego rzutu, zwykle terapię skojarzoną, opartą na wynikach wrażliwości in vitro wymazu przesiewowego wykonanego przed leczeniem w skojarzeniu z Pentaglobiną 5 ml/kg przez 12 godzin dożylnie. infuzji przez 3 kolejne dni. Leczenie empiryczne należy następnie usprawnić w zależności od wyników mikrobiologicznych (zarówno dodatnich, jak i ujemnych). Pentaglobin należy rozpocząć w ciągu 12 godzin od wystąpienia gorączki, niezależnie od obecności stabilności hemodynamicznej.

Wstrząs septyczny należy rozpoznać i leczyć zgodnie ze standardową procedurą. O czasie trwania antybiotykoterapii lub kolejnych liniach terapii zadecydują lokalni badacze zgodnie z oceną kliniczną. Cykle Pentaglobiny można powtarzać zgodnie z oceną klinicysty (zwykle co najmniej 1 tydzień).

W tym badaniu zostaną ocenione dwa równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe: 30-dniowy wskaźnik śmiertelności dla nosicieli, u których rozwinęło się zakażenie krwi przed wszczepieniem, podtrzymywane przez oporne na karbapenemy Enterobacteriaceae lub Pseudomonas aeruginosa oraz całkowite przeżycie po 4 miesiącach od rozpoczęcia intensywnego leczenia w nośniki obróbki wstępnej.

Aby rozwiązać problem krotności, zostanie zastosowana metoda Bonferroniego w celu dostosowania poziomu istotności w następujący sposób:

• wczesny punkt końcowy (tj. „30-dniowa śmiertelność nosicieli, u których doszło do zakażenia krwi przed wszczepieniem, podtrzymywanego przez CRE lub PA”) zostanie przetestowany na poziomie istotności 3,0% przy użyciu projektu badania fazy II Simona (minimax);
• późny punkt końcowy (tj. „OS po 4 miesiącach od rozpoczęcia intensywnego leczenia u nosicieli przed leczeniem”) będzie testowany na poziomie istotności 2,0%.

Adaptacyjny projekt badania

Wczesny pierwszorzędowy punkt końcowy:

30-dniowy wskaźnik śmiertelności dla nosicieli, u których rozwinęło się zakażenie krwi przed wszczepieniem, podtrzymywane przez oporne na karbapenemy Enterobacteriaceae lub Pseudomonas aeruginosa.

Test zaplanowano w celu ustalenia, czy możliwe będzie uzyskanie spójnego tempa redukcji śmiertelności 30-dniowej dla nosicieli, u których rozwinęło się zakażenie krwi przed wszczepieniem, które utrzymało się w wyniku CRE lub PA. We wniosku odrzucić hipotezę zerową, że p<=0,60 (współczynnik śmiertelności: 0,40) w porównaniu z hipotezą alternatywną, że p>=0,80 (współczynnik śmiertelności: 0,20) z prawdopodobieństwem błędu typu I (α) równym 0,03 i 80% mocy (1-β), należy zgromadzić maksymalnie 40 pacjentów nadających się do oceny.

W pierwszym etapie badania zostanie włączonych 31 pacjentów podlegających ocenie, a badanie zostanie zakończone, jeśli 9 lub więcej pacjentów umrze do dnia +30; w przeciwnym razie 9 kolejnych pacjentów podlegających ocenie zostanie włączonych do drugiego etapu.

Jeśli łączna liczba zmarłych pacjentów będzie mniejsza lub równa 11, terapia skojarzona nie będzie rekomendowana do dalszych badań.

Jeśli całkowita liczba pacjentów żyjących w dniu +30 wynosi co najmniej 30, leczenie zostanie uznane za warte dalszych badań.

Biorąc pod uwagę, że około 33% włączonych pacjentów będzie „nosicielami, u których rozwinie się zakażenie krwi przed wszczepieniem, podtrzymywane przez CRE lub PA”, do włączenia będzie potrzebnych łącznie 120 pacjentów.

Tak więc, biorąc pod uwagę projekt badania, planowana jest tymczasowa analiza po tym, jak u 31 nosicieli rozwinie się infekcja krwi przed wszczepieniem podtrzymywana przez CRE lub PA.

Późny główny punkt końcowy:

Całkowite przeżycie po 4 miesiącach od rozpoczęcia intensywnego leczenia u nosicieli Enterobacteriaceae lub Pseudomonas aeruginosa opornych na karbapenemy przed leczeniem.

Późniejszy punkt końcowy to całkowity czas przeżycia po 4 miesiącach. Ta wielkość próby została obliczona przy użyciu „Tabel wielkości próbek dla dokładnego jednoetapowego projektu fazy II” (A'Hern RP, Statistics in Medicine 2001). Biorąc pod uwagę oczekiwane całkowite przeżycie po 4 miesiącach wynoszące 70% od rozpoczęcia intensywnego leczenia u nosicieli przed leczeniem, liczba pacjentów wymagana do oceny wzrostu całkowitego przeżycia z 50% (P0) do 70% (P1) z 90 % mocy na poziomie istotności 2,0% (jedna strona) wynosi 68.

Tak więc całkowita liczba pacjentów, którzy zostaną włączeni do tego badania, wynosi 120, w tym 68 pacjentów potrzebnych do późniejszego punktu końcowego. Obliczenia wykonano za pomocą oprogramowania PASS.

Rada ds. Monitorowania Bezpieczeństwa Danych przeprowadzi jedno monitorowanie u 31 pacjentów nadających się do oceny (równocześnie z analizą pośrednią), aby zapewnić bezpieczeństwo pacjentów włączonych do badania.

Zakończenie rejestracji zakończy się na podstawie wyników tymczasowej analizy reklamy zgodnie z adaptacyjnym modelem badania.

Rejestracja może następnie zostać zakończona po przeprowadzeniu analizy pośredniej po zarejestrowaniu 31 bakteriemii u 31 pacjentów z CRE lub PA lub gdy 120. pacjent zostanie włączony.

Każdy włączony pacjent będzie miał minimalny okres obserwacji wynoszący 4 miesiące od przeszczepu lub rozpoczęcia chemioterapii.

Każdy zakwalifikowany pacjent z rozwijającą się bakteriemią podtrzymywaną przez oporne na karbapenemy Enterobacteriaceae lub Pseudomonas aeruginosa będzie miał 30-dniową obserwację od rozpoczęcia leczenia produktem Pentaglobin.

Planuje się zakończenie pełnej rekrutacji (120 pacjentów) w ciągu 2 lat, począwszy od pierwszego zarejestrowanego pacjenta.