Pentaglobin bei neutropenischen CRE- und PA-Infektionen (PENTALLO)

In die Studie werden erwachsene Patienten aufgenommen, die an akuter Leukämie leiden und Kandidaten für eine intensive Chemotherapie sind, oder Patienten mit hämatologischen Krebserkrankungen, die für eine allogene Transplantation geeignet sind, mit einer dokumentierten Besiedelung oder früheren Blutbahninfektion, die durch Carbapenem-resistente Enterobacteriaceae oder Pseudomonas aeruginosa erlitten wurde.

Primäres Ziel: Nachweis, dass die frühzeitige Zugabe von Pentaglobin zur besten verfügbaren antimikrobiellen Therapie die Mortalität verringern und das Überleben bei Patienten mit neutropenischer febriler akuter Leukämie oder allohämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSCT) verbessern kann, die von Carbapenem-resistenten Enterobacteriaceae oder anderen besiedelt sind Pseudomonas aeruginosa.

Sekundäre Ziele: Bewertung der Gesamtwirkung der Pentaglobin-Verabreichung in der Studienpopulation in Bezug auf infektiöse Komplikationen und behandlungsbedingte Mortalität.

Diese Studie wird zwei co-primäre Endpunkte haben:

Nachweis einer 50-prozentigen Reduzierung der 30-Tage-Sterblichkeit bei Trägern, die vor der Transplantation eine Blutstrominfektion entwickeln, die durch Carbapenem-resistente Enterobacteriaceae oder Pseudomonas aeruginosa (früherer primärer Endpunkt) erlitten wurde.

Steigerung des Gesamtüberlebens (OS) 4 Monate nach Beginn der Intensivbehandlung bei allen Trägern von CRE oder PA im Vergleich zu historischen Kontrollen (späterer primärer Endpunkt)

Sekundäre Endpunkte sind:

OS bei Trägern, die 4 Monate nach Beginn einer intensiven Chemotherapie oder Transplantation keine durch Carbapenem-resistente Enterobacteriaceae (CRE) oder Pseudomonas aeruginosa (PA) erlittene Blutstrominfektion entwickeln. Tage mit Fieber > 38,3 °C innerhalb von 4 Monaten nach Beginn von intensive Chemotherapie oder Transplantation Tage des Krankenhausaufenthalts innerhalb von 4 Monaten ab Beginn der intensiven Chemotherapie oder Transplantation Tage der i.v. antimikrobielle Mittel innerhalb von 4 Monaten nach Beginn der intensiven Chemotherapie oder Transplantation Nicht-Rückfallmortalität (NRM) 4 Monate nach Beginn der intensiven Chemotherapie oder Transplantation Richtlinien (z. Chemotherapiezyklen bei akuter Leukämie, Wahl des Konditionierungsschemas für allohämatopoetische Stammzelltransplantation und Graft-versus-Host-Krankheitsprophylaxe, antimikrobielle Prophylaxe).

Mikrobiologisches Screening vor der Behandlung Vor Beginn einer intensiven Chemotherapie (innerhalb von 2 Wochen) werden die Patienten im Rahmen der klinischen Routine durch Rektal- und Rachenabstriche auf multiresistente gramnegative Bazillen untersucht.

Wenn die Rektal- und/oder Rachenabstriche das Vorhandensein von Carbapenem-resistenten Enterobacteriaceae oder Pseudomonas aeruginosa zeigen, wird der Patient als für die Studie geeignet erachtet.

Patienten mit einer früheren dokumentierten Infektion (innerhalb von 3 Monaten), die durch Carbapenem-resistente Enterobacteriaceae oder Pseudomonas aeruginosa verursacht wurde, werden unabhängig vom Ergebnis der Rektal-/Rachenabstriche ebenfalls als für die Studie geeignet angesehen.

Behandlung und Behandlung von febriler Neutropenie bei Trägern von Carbapenem-resistenten Enterobacteriaceae oder Pseudomonas aeruginosa Eine antimikrobielle Behandlung mit Wirkung gegen den multiresistenten Stamm sollte im Falle von neutropenischem Fieber begonnen werden, definiert als eine einmalige orale Temperatur von ≥ 38,3 °C oder eine Temperatur von ≥ 38,0 °C über einen Zeitraum von einer Stunde gehalten.

Zu Beginn des neutropenischen Fiebers und vor Beginn einer antimikrobiellen Therapie sollten mindestens 2 Sätze Blutkulturen (2 Flaschen aus einer peripheren Vene und 2 Flaschen aus einem zentralen Venenkatheter) angelegt werden.

Die Patienten sollten die beste verfügbare Erstlinientherapie erhalten, normalerweise eine Kombinationstherapie, basierend auf den In-vitro-Empfindlichkeitsergebnissen des Screening-Tupfers vor der Behandlung in Kombination mit Pentaglobin 5 ml/kg über 12 Stunden i.v. Infusion an 3 aufeinanderfolgenden Tagen. Die empirische Behandlung sollte anschließend gemäß den mikrobiologischen Ergebnissen (sowohl positiv als auch negativ) gestrafft werden. Mit Pentaglobin sollte innerhalb von 12 Stunden nach dem Einsetzen des Fiebers begonnen werden, unabhängig vom Vorhandensein einer hämodynamischen Stabilität.

Ein septischer Schock sollte gemäß Standardverfahren diagnostiziert und behandelt werden. Die Dauer der antimikrobiellen Therapie oder nachfolgender Therapielinien wird von lokalen Prüfärzten nach klinischem Ermessen entschieden. Pentaglobin-Zyklen können nach ärztlichem Ermessen wiederholt werden (normalerweise mindestens 1 Woche).

In dieser Studie werden zwei co-primäre Endpunkte bewertet: die 30-Tage-Mortalitätsrate für Träger, die vor der Transplantation eine Blutstrominfektion entwickeln, die durch Carbapenem-resistente Enterobacteriaceae oder Pseudomonas aeruginosa erlitten wurde, und das Gesamtüberleben 4 Monate nach Beginn der intensiven Behandlung in Vorbehandlungsträger.

Um das Multiplizitätsproblem anzugehen, wird die Bonferroni-Methode zur Anpassung des Signifikanzniveaus wie folgt angewendet:

• der frühe Endpunkt (d. h. die „30-Tage-Sterblichkeit für Träger, die eine durch CRE oder PA erlittene Blutbahninfektion vor der Transplantation entwickeln“) wird auf dem Signifikanzniveau von 3,0 % unter Verwendung des Studiendesigns der Phase II von Simon (Minimax) getestet;
• der späte Endpunkt (d. h. das „OS 4 Monate nach Beginn der intensiven Behandlung bei Trägern vor der Behandlung“) wird auf dem Signifikanzniveau von 2,0 % getestet.

Adaptives Studiendesign

Früher primärer Endpunkt:

30-Tage-Mortalitätsrate für Träger, die vor der Transplantation eine Blutstrominfektion entwickeln, die durch Carbapenem-resistente Enterobacteriaceae oder Pseudomonas aeruginosa erlitten wurde.

Der Test war geplant, um festzustellen, ob es möglich sein wird, eine beständige Reduktionsrate der 30-Tage-Sterblichkeit für Träger zu erhalten, die eine durch CRE oder PA erlittene Blutbahninfektion vor der Transplantation entwickeln. In dem Vorschlag, die Nullhypothese, dass p<=0,60 (Sterblichkeitsrate: 0,40) gegenüber der alternativen Hypothese, dass p>=0,80 (Sterblichkeitsrate: 0,20) mit einer Wahrscheinlichkeit eines Fehlers 1. Art (α) gleich 0,03 und 80 % abzulehnen, abzulehnen Power (1-β) müssen maximal 40 auswertbare Patienten erfasst werden.

In die erste Phase der Studie werden 31 auswertbare Patienten aufgenommen und die Studie wird beendet, wenn 9 oder mehr Patienten bis zum Tag +30 sterben; andernfalls werden 9 weitere auswertbare Patienten in die zweite Stufe aufgenommen.

Wenn die Gesamtzahl der verstorbenen Patienten kleiner oder gleich 11 ist, wird die Kombinationstherapie nicht für weitere Studien empfohlen.

Wenn die Gesamtzahl der am Tag +30 lebenden Patienten mindestens 30 beträgt, wird die Behandlung für weitere Untersuchungen als würdig erachtet.

In Anbetracht der Tatsache, dass etwa 33 % der aufgenommenen Patienten „Träger sind, die eine durch CRE oder PA erlittene Blutbahninfektion vor der Transplantation entwickeln“, müssen insgesamt 120 Patienten aufgenommen werden.

In Anbetracht des Studiendesigns ist daher eine Zwischenanalyse geplant, nachdem 31 Träger eine durch CRE oder PA erlittene Blutbahninfektion vor der Transplantation entwickelt haben.

Später primärer Endpunkt:

Gesamtüberleben 4 Monate nach Beginn der Intensivbehandlung bei Carbapenem-resistenten Enterobacteriaceae- oder Pseudomonas aeruginosa-Trägern vor der Behandlung.

Der spätere Endpunkt ist das Gesamtüberleben nach 4 Monaten. Dieser Stichprobenumfang wurde anhand der „Stichprobengrößentabellen für exaktes einstufiges Phase-II-Design“ (A'Hern RP, Statistics in Medicine 2001) berechnet. Unter Berücksichtigung eines erwarteten Gesamtüberlebens nach 4 Monaten von 70 % ab Beginn der intensiven Behandlung bei Vorbehandlungsträgern ist die Anzahl der Patienten erforderlich, um einen Anstieg des Gesamtüberlebens von 50 % (P0) auf 70 % (P1) mit 90 zu bewerten % Power auf dem 2,0 % Signifikanzniveau (eine Seite) ist 68.

Die Gesamtzahl der Patienten, die in diese Studie aufgenommen werden sollen, beträgt also 120, einschließlich der 68 Patienten, die für den späteren Endpunkt benötigt werden. Die Berechnungen wurden mit der PASS-Software durchgeführt.

Das Data Safety Monitoring Board wird eine Überwachung bei 31 auswertbaren Patienten (zusammen mit der Zwischenanalyse) durchführen, um die Sicherheit der in die Studie aufgenommenen Patienten zu gewährleisten.

Das Ende der Rekrutierung endet auf der Grundlage der Zwischenanalyseergebnisse gemäß dem adaptiven Modell der Studie.

Die Registrierung kann dann nach der bereitgestellten Zwischenanalyse nach der Erfassung von 31 Bakteriämien bei 31 Patienten mit CRE oder PA oder nach der Registrierung des 120. Patienten beendet werden.

Jeder aufgenommene Patient hat eine Nachbeobachtungszeit von mindestens 4 Monaten nach der Transplantation oder dem Beginn der Chemotherapie.

Jeder aufgenommene Patient, der eine durch Carbapenem-resistente Enterobacteriaceae oder Pseudomonas aeruginosa verursachte Bakteriämie entwickelt, wird ab Beginn der Behandlung mit Pentaglobin 30 Tage lang nachuntersucht.

Es ist geplant, die gesamte Rekrutierung (120 Patienten) in 2 Jahren ab dem ersten rekrutierten Patienten abzuschließen.