Pentaglobin u neutropenických infekcí CRE a PA (PENTALLO)

Do studie budou zařazeni dospělí pacienti trpící akutní leukémií, kandidáti na intenzivní chemoterapii, nebo pacienti s hematologickými rakovinami kandidáti na alogenní transplantaci s dokumentovanou kolonizací nebo předchozí infekcí krevního řečiště udržovanou Enterobacteriaceae rezistentními na karbapenem nebo Pseudomonas aeruginosa.

Primární cíl: prokázat, že včasné přidání pentaglobinu k nejlepší dostupné antimikrobiální léčbě je schopno snížit mortalitu a zlepšit přežití u pacientů s neutropeickou febrilní akutní leukémií nebo allo-transplantací hematopoetických kmenových buněk (HSCT) kolonizovaných Enterobacteriaceae rezistentními na karbapenem nebo jinými Pseudomonas aeruginosa.

Sekundární cíle: zhodnotit celkový dopad podávání pentaglobinu ve studované populaci na infekční komplikace a mortalitu související s léčbou.

Tato studie bude mít dva primární cíle:

Demonstrovat 50% snížení 30denní úmrtnosti u přenašečů, u kterých se vyvinula infekce krevního řečiště před přihojením udržovaná Enterobacteriaceae nebo Pseudomonas aeruginosa rezistentní na karbapenem (dřívější primární cíl).

Zvýšit celkové přežití (OS) po 4 měsících od zahájení intenzivní léčby u všech nosičů CRE nebo PA ve srovnání s historickými kontrolami (pozdější primární cílový bod)

Sekundární koncový bod jsou:

OS u přenašečů, u kterých se nerozvinula infekce krevního řečiště udržovaná Enterobacteriaceae rezistentními na karbapenem (CRE) nebo Pseudomonas aeruginosa (PA) 4 měsíce od zahájení intenzivní chemoterapie nebo transplantace Dny horečky > 38,3 °C do 4 měsíců od začátku zahájení intenzivní chemoterapie nebo transplantace Dny hospitalizace do 4 měsíců od zahájení intenzivní chemoterapie nebo transplantace Dny i.v. antimikrobiální látky do 4 měsíců od zahájení intenzivní chemoterapie nebo transplantace Nerelapsová mortalita (NRM) za 4 měsíce od zahájení intenzivní chemoterapie nebo transplantace Pacienti budou léčeni podle standardních postupů, o kterých rozhodne každé Centrum podle místních zásady (např. chemoterapeutické cykly pro akutní leukémii, výběr kondicionačního režimu pro allo-transplantaci hematopoetických kmenových buněk a profylaxi reakce štěpu proti hostiteli, antimikrobiální profylaxe).

Mikrobiologický screening před léčbou Před zahájením intenzivní chemoterapie (do 2 týdnů) bude u pacientů v rámci běžné klinické praxe proveden screening rektálních a faryngeálních výtěrů na multirezistentní gramnegativní bacily.

Pokud výtěry z konečníku a/nebo hltanu odhalí přítomnost Enterobacteriaceae nebo Pseudomonas aeruginosa rezistentní na karbapenem, bude pacient považován za způsobilého pro studii.

Pacienti s předchozí dokumentovanou infekcí (během 3 měsíců) způsobenou Carbapenem-rezistentními Enterobacteriaceae nebo Pseudomonas aeruginosa jsou rovněž považováni za způsobilé pro studii bez ohledu na výsledek rektálních/faryngeálních výtěrů.

Léčba a léčba febrilní neutropenie u přenašečů Enterobacteriaceae nebo Pseudomonas aeruginosa rezistentních na karbapenem Antimikrobiální léčba účinná proti multirezistentnímu kmeni by měla být zahájena v případě neutropenické horečky, definované jako jednorázová orální teplota ≥38,3 °C nebo teplota ≥38,0 °C trvala po dobu jedné hodiny.

Při nástupu neutropenické horečky a před zahájením antimikrobiální léčby by měly být provedeny alespoň 2 sady hemokultur (2 lahvičky z periferní žíly a 2 lahvičky z centrálního žilního katétru).

Pacienti by měli dostat nejlepší dostupnou terapii první volby, obvykle kombinovanou, na základě výsledků in vitro citlivosti screeningového výtěru před léčbou v kombinaci s Pentaglobinem 5 ml/kg během 12h i.v. infuze po dobu 3 po sobě jdoucích dnů. Empirická léčba by měla být následně zefektivněna dle mikrobiologických výsledků (pozitivních i negativních). Pentaglobin by měl být zahájen do 12 hodin od vzniku horečky, bez ohledu na přítomnost hemodynamické stability.

Septický šok by měl být diagnostikován a léčen standardním postupem. O délce antimikrobiální terapie nebo následných linií terapie rozhodnou místní zkoušející na základě klinického posouzení. Cykly Pentaglobinu lze opakovat podle posouzení lékaře (obvykle alespoň 1 týden).

V této studii budou hodnoceny dva primární cílové parametry: 30denní míra úmrtnosti u přenašečů, u kterých se vyvinula infekce krevního řečiště před přihojením, kterou utrpěly Enterobacteriaceae nebo Pseudomonas aeruginosa rezistentní na karbapenem, a celkové přežití po 4 měsících od zahájení intenzivní léčby v nosiče předúpravy.

K vyřešení problému multiplicity bude Bonferroniho metoda pro úpravu hladiny významnosti použita následovně:

• časný cílový bod (tj. "30denní úmrtnost u přenašečů, u kterých se vyvinula infekce krevního řečiště před přihojením udržovaná CRE nebo PA") bude testován na 3,0% hladině významnosti za použití Simonova (minimax) fáze II designu studie;
• pozdní koncový bod (tj. "OS za 4 měsíce od zahájení intenzivní léčby u nosičů před léčbou") bude testován na 2,0% hladině významnosti.

Návrh adaptivní studie

Časný primární cílový bod:

30denní úmrtnost u přenašečů, u kterých se vyvinula infekce krevního řečiště před přihojením, kterou utrpěly Enterobacteriaceae nebo Pseudomonas aeruginosa rezistentní na karbapenem.

Test byl naplánován tak, aby určil, zda bude možné získat konzistentní míru snížení 30denní úmrtnosti u přenašečů, u kterých se rozvinula infekce krevního řečiště před přihojením, která byla způsobena CRE nebo PA. V návrhu zamítnout nulovou hypotézu, že p<=0,60 (úmrtnost: 0,40) vs. alternativní hypotéza, že p>=0,80 (úmrtnost: 0,20) s pravděpodobností chyby typu I (α) rovnou 0,03 a 80 % výkonu (1-β), musí být nashromážděno maximálně 40 hodnotitelných pacientů.

V první fázi studie bude zařazeno 31 hodnotitelných pacientů a studie bude ukončena, pokud do dne +30 zemře 9 nebo více pacientů; jinak bude do druhého stupně zařazeno 9 dalších hodnotitelných pacientů.

Pokud bude celkový počet zemřelých pacientů nižší nebo roven 11, kombinovaná léčba nebude doporučena pro další studie.

Pokud je celkový počet pacientů naživu v den +30 alespoň 30, léčba bude považována za hodnou dalšího zkoumání.

Vezmeme-li v úvahu, že přibližně 33 % zapsaných pacientů budou „přenašeči, u nichž se rozvine infekce krevního řečiště před přihojením štěpu způsobená CRE nebo PA“, bude potřeba zapsat celkem 120 pacientů.

S ohledem na design studie je tedy plánována prozatímní analýza poté, co se u 31 přenašečů rozvine infekce krevního řečiště před přihojením, která je způsobena CRE nebo PA.

Pozdní primární cílový bod:

Celkové přežití 4 měsíce od zahájení intenzivní léčby u přenašečů Enterobacteriaceae nebo Pseudomonas aeruginosa před léčbou.

Pozdějším koncovým bodem je celkové přežití po 4 měsících. Tato velikost vzorku byla vypočtena pomocí "Tabulek velikosti vzorků pro přesný jednostupňový design fáze II" (A'Hern RP, Statistics in Medicine 2001). Vezmeme-li v úvahu očekávané celkové přežití po 4 měsících ve výši 70 % od zahájení intenzivní léčby u nosičů před léčbou, počet pacientů potřebných k vyhodnocení zvýšení celkového přežití z 50 % (P0) na 70 % (P1) s 90 % síly na 2,0% hladině významnosti (jedna strana) je 68.

Celkový počet pacientů, kteří mají být zařazeni do této studie, je tedy 120, včetně 68 pacientů potřebných pro pozdější cílový bod. Výpočty byly provedeny pomocí softwaru PASS.

Rada pro monitorování bezpečnosti dat provede jedno monitorování u 31 hodnotitelných pacientů (současně s průběžnou analýzou), aby byla zajištěna bezpečnost pacientů zařazených do studie.

Ukončení registrace bude ukončeno na základě výsledků ad interim analýzy podle adaptivního modelu studie.

Zařazení může být ukončeno po předběžné analýze poskytnuté po zaznamenání 31 bakteriémie u 31 pacientů s CRE nebo PA nebo když bude zařazen 120. pacient.

Každý zařazený pacient bude mít minimální dobu sledování 4 měsíce od transplantace nebo zahájení chemoterapie.

Každý pacient zařazený do studie s rozvíjející se bakteriémií udržovanou Enterobacteriaceae rezistentními na karbapenem nebo Pseudomonas aeruginosa bude mít 30denní sledování od zahájení léčby Pentaglobinem.

Plánuje se dokončení celkového zařazení (120 pacientů) do 2 let od prvního zařazeného pacienta.