Pentaglobin CRE és PA neutropeniás fertőzésekben (PENTALLO)

A vizsgálatba akut leukémiában szenvedő felnőtt betegeket vonnak be intenzív kemoterápiára, vagy olyan hematológiai rákos betegeket, akik jelöltek allogén transzplantációra, és akiknek dokumentált kolonizációja vagy korábbi, Carbapenem-rezisztens Enterobacteriaceae vagy Pseudomonas aeruginosa által elszenvedett véráramfertőzés.

Elsődleges cél: annak bemutatása, hogy a Pentaglobin korai hozzáadása az elérhető legjobb antimikrobiális terápiához képes csökkenteni a mortalitást és javítani a túlélést a neutropéniás lázas akut leukémiában vagy allo-hematopoietikus őssejt-transzplantációban (HSCT) szenvedő betegeknél, akiket carbapenem-rezisztens Enterobacteriaceae vagy bármely más kórokozó kolonizált. Pseudomonas aeruginosa.

Másodlagos célok: a Pentaglobin beadása általános hatásának értékelése a vizsgálati populációban a fertőzéses szövődmények és a kezeléssel összefüggő mortalitás tekintetében.

Ennek a tanulmánynak két másik elsődleges végpontja lesz:

A karbapenem-rezisztens Enterobacteriaceae vagy Pseudomonas aeruginosa (korábbi elsődleges végpont) által fenntartott, beültetés előtti véráramfertőzésben szenvedő hordozók 30 napos mortalitása 50%-os csökkenésének bemutatása.

A teljes túlélés (OS) növelése az intenzív kezelés kezdetétől számított 4 hónap elteltével minden CRE vagy PA hordozóban a korábbi kontrollokhoz képest (későbbi elsődleges végpont)

A másodlagos végpontok a következők:

Karbapenem-rezisztens Enterobacteriaceae (CRE) vagy Pseudomonas aeruginosa (PA) által fenntartott véráram-fertőzés nem fejlődő hordozókban az intenzív kemoterápia vagy transzplantáció kezdetétől számított 4 hónapon belül. intenzív kemoterápia vagy transzplantáció Kórházi napok az intenzív kemoterápia vagy transzplantáció kezdetétől számított 4 hónapon belül I.v. antimikrobiális szerek az intenzív kemoterápia vagy transzplantáció kezdetétől számított 4 hónapon belül Nem relapszus mortalitás (NRM) az intenzív kemoterápia vagy transzplantáció kezdetétől számított 4 hónapon belül A betegek kezelése a standard eljárások szerint történik, amelyekről az egyes Központok döntenek a helyi sajátosságok szerint. irányelvek (pl. kemoterápiás ciklusok akut leukémia esetén, kondicionáló kezelési rend kiválasztása allo- Hematopoietikus őssejt-transzplantációhoz és graft-versus-host-betegség profilaxishoz, antimikrobiális profilaxis).

Kezelés előtti mikrobiológiai szűrés Az intenzív kemoterápia megkezdése előtt (2 héten belül) a betegeket a rutin klinikai gyakorlat részeként rektális és garatkenettel szűrik multirezisztens Gram-negatív bacillusokra.

Ha a végbél- és/vagy garattamponok Carbapenem-rezisztens Enterobacteriaceae vagy Pseudomonas aeruginosa jelenlétét mutatják ki, a beteg alkalmasnak minősül a vizsgálatra.

A Carbapenem-rezisztens Enterobacteriaceae vagy Pseudomonas aeruginosa által okozott (3 hónapon belüli) korábban dokumentált fertőzésben szenvedő betegek szintén alkalmasnak tekinthetők a vizsgálatban, függetlenül a végbél/garat tamponok eredményétől.

Lázas neutropenia kezelése és kezelése Carbapenem-rezisztens Enterobacteriaceae vagy Pseudomonas aeruginosa hordozókban. A multirezisztens törzs ellen hatásos antimikrobiális kezelést el kell kezdeni neutropéniás láz esetén, amely 38,3°C-os egyszeri orális hőmérséklet vagy 3800°C felett van. °C-ot egy órán keresztül fenntartani.

A neutropéniás láz fellépésekor és az antimikrobiális kezelés megkezdése előtt legalább 2 készlet vértenyészetet (2 palack perifériás vénából és 2 palack centrális vénás katéterből) kell végezni.

A betegeknek az elérhető legjobb első vonalbeli terápiát kell kapniuk, általában kombinált terápiát, a kezelés előtti szűrőtampon in vitro érzékenységi eredményei alapján, 5 ml/ttkg Pentaglobinnal kombinálva, 12 órán át i.v. infúziót 3 egymást követő napon át. Az empirikus kezelést ezt követően a mikrobiológiai eredményeknek megfelelően (pozitív és negatív) ésszerűsíteni kell. A Pentaglobin kezelést a láz kezdetétől számított 12 órán belül el kell kezdeni, függetlenül a hemodinamikai stabilitás meglététől.

A szeptikus sokkot a standard eljárás szerint kell diagnosztizálni és kezelni. Az antimikrobiális terápia időtartamát vagy a további kezelési irányokat a helyi vizsgálók határozzák meg a klinikai megítélés alapján. A Pentaglobin ciklusok megismételhetők a klinikus megítélése szerint (általában legalább 1 hétig).

Ebben a vizsgálatban két társ-elsődleges végpontot értékelnek: a Carbapenem-rezisztens Enterobacteriaceae vagy Pseudomonas aeruginosa által átvitt, beültetés előtti véráramfertőzést kifejlő hordozók 30 napos mortalitási arányát, valamint a teljes túlélést az intenzív kezelés kezdetétől számított 4 hónapon belül. előkezelő hordozók.

A multiplicitás problémájának megoldása érdekében a Bonferroni-módszert a szignifikanciaszint beállítására a következőképpen alkalmazzuk:

• a korai végpontot (azaz a „30 napos mortalitást azon hordozók esetében, akiknél a beültetés előtti véráramfertőzés alakul ki CRE-vel vagy PA-val”) 3,0%-os szignifikanciaszinten tesztelik a Simon (minimax) fázis II. vizsgálati terv segítségével;
• a késői végpontot (azaz "az intenzív kezelés kezdetétől számított 4 hónapos OS-t a kezelés előtti hordozókban") 2,0%-os szignifikancia szinten tesztelik.

Adaptív tanulmányterv

Korai elsődleges végpont:

A Carbapenem-rezisztens Enterobacteriaceae vagy Pseudomonas aeruginosa által elviselt, beültetés előtti véráramfertőzésben szenvedő hordozók 30 napos mortalitási aránya.

A tesztet annak meghatározására tervezték, hogy lehetséges-e a 30 napos mortalitás konzisztens csökkenése azoknál a hordozóknál, akiknél CRE vagy PA által elviselt, beültetés előtti véráramfertőzés alakult ki. A javaslatban el kell utasítani azt a nullhipotézist, miszerint p<=0,60 (halandósági ráta: 0,40), szemben az alternatív hipotézissel, miszerint p>=0,80 (halandósági ráta: 0,20), I. típusú hiba valószínűsége (α) 0,03 és 80%. teljesítmény (1-β), maximum 40 értékelhető beteget kell felhalmozni.

A vizsgálat első szakaszában 31 értékelhető beteget vonnak be, és a vizsgálatot leállítják, ha 9 vagy több beteg meghal a +30. napig; ellenkező esetben 9 további értékelhető beteg kerül be a második szakaszba.

Ha az elhunyt betegek teljes száma 11 vagy annál kisebb lesz, a kombinációs terápia nem javasolt további vizsgálatokhoz.

Ha a +30. napon élő betegek összlétszáma legalább 30, akkor a kezelés további vizsgálatra érdemes.

Tekintettel arra, hogy a beiratkozott betegek körülbelül 33%-a „hordozók, akiknél a CRE vagy PA által átvitt, beültetés előtti véráramfertőzés alakul ki”, összesen 120 beteg felvételére lesz szükség.

Tehát, figyelembe véve a vizsgálat tervét, egy időközi elemzést terveznek, miután 31 hordozónál kialakult a beültetés előtti véráramfertőzés, amelyet CRE vagy PA tartott.

Késői elsődleges végpont:

Teljes túlélés az intenzív kezelés kezdetétől számított 4 hónap elteltével Carbapenem-rezisztens Enterobacteriaceae vagy Pseudomonas aeruginosa hordozókban.

A későbbi végpont a 4 hónapos teljes túlélés. Ezt a mintanagyságot a "Mintaméret táblázatok pontos egylépcsős fázis II tervezéshez" (A'Hern RP, Statistics in Medicine 2001) segítségével számítottuk ki. Figyelembe véve a 4 hónapos várható teljes túlélést az intenzív kezelés kezdetétől számított 70%-os kezelés előtti hordozóknál, a teljes túlélés értékeléséhez szükséges betegek száma 50%-ról (P0) 70%-ra (P1) 90 beteggel nő. A %-os teljesítmény a 2,0%-os szignifikanciaszinten (az egyik oldalon) 68.

Tehát a vizsgálatba bevonandó betegek teljes száma 120, beleértve a későbbi végponthoz szükséges 68 beteget. A számításokat PASS szoftverrel végeztük.

Az Adatbiztonsági Felügyelő Bizottság (az időközi elemzéssel egyidejűleg) 31 értékelhető betegen végez egy monitorozást, hogy biztosítsa a vizsgálatba bevont betegek biztonságát.

A beiratkozás vége a hirdetési időközi elemzés eredményei alapján zárul le, a tanulmány adaptív modellje szerint.

A beiratkozás befejezhető a 31 CRE-ben vagy PA-ban szenvedő beteg 31 bakteriémiájának rögzítését követően elvégzett időközi elemzést követően, vagy amikor a 120. beteget bevonják.

A transzplantációtól vagy a kemoterápia megkezdésétől számítva minden beiratkozott betegnek legalább 4 hónapos követési időszaka van.

Minden egyes, Carbapenem-rezisztens Enterobacteriaceae vagy Pseudomonas aeruginosa által fenntartott bakteremiában szenvedő beteget 30 napos követés alatt kell tartani a Pentaglobin-kezelés megkezdése után.

A teljes beiratkozást (120 beteg) az első beiratkozástól számított 2 éven belül tervezik.