Pentaglobina em infecções neutropênicas CRE e PA (PENTALLO)

O estudo incluirá pacientes adultos que sofrem de leucemia aguda candidatos a quimioterapia intensiva ou pacientes com câncer hematológico candidatos a transplante alogênico com colonização documentada ou infecção sanguínea anterior sustentada por Enterobacteriaceae ou Pseudomonas aeruginosa resistentes a Carbapenem.

Objetivo primário: demonstrar que a adição precoce de pentaglobina à melhor terapia antimicrobiana disponível é capaz de reduzir a mortalidade e melhorar a sobrevida em pacientes com leucemia aguda neutropênica febril ou transplante alo-hematopoiético de células-tronco (TCTH) colonizados por Enterobacteriaceae resistentes a carbapenem ou por qualquer outra Pseudomonas aeruginosa.

Objetivos secundários: avaliar o impacto geral da administração de pentaglobina na população do estudo em relação a complicações infecciosas e mortalidade relacionada ao tratamento.

Este estudo terá dois endpoints co-primários:

Demonstrar uma redução de 50% na mortalidade em 30 dias para portadores que desenvolvem uma infecção da corrente sanguínea pré-enxerto sustentada por Enterobacteriaceae ou Pseudomonas aeruginosa resistentes a carbapenem (endpoint primário anterior).

Para aumentar a sobrevida geral (OS) em 4 meses a partir do início do tratamento intensivo em todos os portadores de CRE ou PA em comparação com controles históricos (final primário posterior)

O endpoint secundário é:

OS em portadores que não desenvolveram infecção da corrente sanguínea sustentada por Enterobacteriaceae (CRE) ou Pseudomonas aeruginosa (PA) resistentes a carbapenêmicos 4 meses após o início da quimioterapia intensiva ou transplante Dias de febre > 38,3°C em 4 meses desde o início do tratamento quimioterapia intensiva ou transplante Dias de hospitalização dentro de 4 meses a partir do início da quimioterapia intensiva ou transplante Dias de administração i.v. antimicrobianos dentro de 4 meses a partir do início da quimioterapia intensiva ou transplante Mortalidade sem recaída (NRM) em 4 meses a partir do início da quimioterapia intensiva ou transplante Os pacientes serão tratados de acordo com os procedimentos padrão, que serão decididos por cada Centro de acordo com as normas locais políticas (por exemplo ciclos de quimioterapia para leucemia aguda, escolha do regime de condicionamento para transplante de células-tronco hematopoiéticas e profilaxia da doença do enxerto contra o hospedeiro, profilaxia antimicrobiana).

Triagem microbiológica pré-tratamento Antes do início da quimioterapia intensiva (dentro de 2 semanas), os pacientes serão triados por esfregaço retal e faríngeo para bacilos Gram-negativos multirresistentes, como parte da prática clínica de rotina.

Se os swabs retais e/ou faríngeos revelarem a presença de Enterobacteriaceae ou Pseudomonas aeruginosa resistentes a Carbapenem, o paciente será considerado elegível para o estudo.

Pacientes com infecção documentada anterior (dentro de 3 meses) causada por Enterobacteriaceae ou Pseudomonas aeruginosa resistentes a Carbapenem também são considerados elegíveis para o estudo, independentemente do resultado dos esfregaços retais/faríngeos.

Tratamento e manejo da neutropenia febril em portadores de Enterobacteriaceae ou Pseudomonas aeruginosa resistentes a Carbapenem O tratamento antimicrobiano ativo contra a cepa multirresistente deve ser iniciado em caso de febre neutropênica, definida como uma única temperatura oral de ≥38,3°C ou uma temperatura de ≥38,0 °C sustentado por um período de uma hora.

No início da febre neutropênica e antes do início da terapia antimicrobiana, pelo menos 2 conjuntos de hemoculturas (2 frascos de veia periférica e 2 frascos de cateter venoso central) devem ser realizados.

Os pacientes devem receber a melhor terapia de primeira linha disponível, geralmente uma terapia combinada, com base nos resultados de suscetibilidade in vitro do swab de triagem pré-tratamento em combinação com Pentaglobina 5ml/kg durante 12h i.v. infusão por 3 dias consecutivos. O tratamento empírico deve ser posteriormente agilizado de acordo com os resultados microbiológicos (positivos e negativos) A pentaglobina deve ser iniciada em até 12h do início da febre, independentemente da presença de estabilidade hemodinâmica.

O choque séptico deve ser diagnosticado e tratado de acordo com o procedimento padrão. A duração da terapia antimicrobiana ou as linhas subsequentes de terapia serão decididas pelos investigadores locais de acordo com o julgamento clínico. Os ciclos de pentaglobina podem ser repetidos de acordo com o julgamento do médico (geralmente pelo menos 1 semana).

Neste estudo, dois endpoints co-primários serão avaliados: a taxa de mortalidade em 30 dias para portadores que desenvolvem uma infecção da corrente sanguínea pré-enxerto sustentada por Enterobacteriaceae ou Pseudomonas aeruginosa resistentes a Carbapenem e a Sobrevida Global em 4 meses desde o início do tratamento intensivo em portadores de pré-tratamento.

Para resolver o problema da multiplicidade, o método de Bonferroni para ajustar o nível de significância será aplicado da seguinte forma:

• o endpoint inicial (ou seja, a "mortalidade de 30 dias para portadores que desenvolvem uma infecção da corrente sanguínea pré-enxerto sustentada por CRE ou PA") será testado no nível de significância de 3,0% usando o projeto de estudo de fase II de Simon (minimax);
• o endpoint tardio (ou seja, o "OS aos 4 meses a partir do início do tratamento intensivo em portadores de pré-tratamento") será testado ao nível de significância de 2,0%.

Projeto de estudo adaptativo

Ponto final primário inicial:

Taxa de mortalidade em 30 dias para portadores que desenvolvem uma infecção da corrente sanguínea pré-enxerto sustentada por Enterobacteriaceae ou Pseudomonas aeruginosa resistentes a Carbapenem.

O teste foi planejado para determinar se será possível obter uma taxa consistente de redução na mortalidade em 30 dias para portadores que desenvolvem uma infecção da corrente sanguínea pré-enxertia sustentada por CRE ou PA. Na proposta, rejeitar a hipótese nula de que p<=0,60 (taxa de mortalidade: 0,40) versus a hipótese alternativa de que p>=0,80 (taxa de mortalidade: 0,20) com probabilidade de erro Tipo I (α) igual a 0,03 e 80% potência (1-β), um máximo de 40 pacientes avaliáveis ​​deve ser acumulado.

No primeiro estágio do estudo, 31 pacientes avaliáveis ​​serão inscritos e o estudo será encerrado se 9 ou mais pacientes morrerem no dia +30; caso contrário, outros 9 pacientes avaliáveis ​​serão inscritos no segundo estágio.

Se o número total de pacientes falecidos for menor ou igual a 11, a terapia combinada não será recomendada para estudos posteriores.

Se o número total de pacientes vivos no dia +30 for de pelo menos 30, o tratamento será considerado digno de mais investigações.

Considerando que aproximadamente 33% dos pacientes inscritos serão "portadores que desenvolverão uma infecção da corrente sanguínea pré-enxerto sustentada por CRE ou PA", será necessário um total de 120 pacientes para serem incluídos.

Assim, considerando o desenho do estudo, uma análise interina é planejada após 31 portadores desenvolverem uma infecção da corrente sanguínea pré-enxertia sustentada por CRE ou PA.

Endpoint primário tardio:

Sobrevivência geral em 4 meses a partir do início do tratamento intensivo em portadores de Enterobacteriaceae ou Pseudomonas aeruginosa resistentes a Carbapenem pré-tratamento.

O endpoint posterior é a sobrevida geral em 4 meses. Este tamanho de amostra foi calculado usando as "Tabelas de tamanho de amostra para design exato de estágio único de fase II" (A'Hern RP, Estatísticas em Medicina 2001). Considerando uma Sobrevida Global esperada em 4 meses de 70% desde o início do tratamento intensivo em portadores pré-tratamento, o número de pacientes necessários para avaliar um aumento na Sobrevida Global de 50% (P0) para 70% (P1) com 90 % de poder no nível de significância de 2,0% (um lado) é 68.

Portanto, o número total de pacientes a serem incluídos neste estudo é de 120, incluindo os 68 pacientes necessários para o desfecho posterior. Os cálculos foram feitos usando o software PASS.

O Conselho de Monitoramento de Segurança de Dados fará um monitoramento em 31 pacientes avaliáveis ​​(concomitantemente com a análise interina) para garantir a segurança dos pacientes incluídos no estudo.

O fim da inscrição terminará com base nos resultados da análise interina de acordo com o modelo adaptativo do estudo.

A inscrição pode ser encerrada após a análise intermediária fornecida após o registro de 31 bacteremias em 31 pacientes com CRE ou PA ou quando o 120º paciente for inscrito.

Cada paciente inscrito terá um período mínimo de acompanhamento de 4 meses a partir do transplante ou início da quimioterapia.

Cada paciente inscrito que desenvolver bacteremia sustentada por Enterobacteriaceae ou Pseudomonas aeruginosa resistente a Carbapenem terá um acompanhamento de 30 dias a partir do início do tratamento com Pentaglobina.

Prevê-se completar a inscrição total (120 pacientes) em 2 anos a partir do primeiro paciente inscrito.