Pentaglobine bij CRE en PA neutropenische infecties (PENTALLO)

De studie zal volwassen patiënten inschrijven die lijden aan acute leukemie die kandidaat is voor intensieve chemotherapie of patiënten met hematologische kankers die kandidaat zijn voor allogene transplantatie met een gedocumenteerde kolonisatie of eerdere bloedstroominfectie ondersteund door Carbapenem-resistente Enterobacteriaceae of Pseudomonas aeruginosa.

Hoofddoel: aantonen dat de vroege toevoeging van Pentaglobin aan de best beschikbare antimicrobiële therapie de mortaliteit kan verminderen en de overleving kan verbeteren bij patiënten met neutropenische febriele acute leukemie of allohematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) gekoloniseerd door carbapenem-resistente Enterobacteriaceae of door een andere Pseudomonas aeruginosa.

Secundaire doelstellingen: evalueren van de algehele impact van toediening van Pentaglobin in de onderzoekspopulatie met betrekking tot infectieuze complicaties en behandelingsgerelateerde mortaliteit.

Deze studie zal twee co-primaire eindpunten hebben:

Aantonen van een vermindering van 50% in 30-dagen mortaliteit voor dragers die een pre-implantatie bloedbaaninfectie ontwikkelen die wordt veroorzaakt door carbapenem-resistente Enterobacteriaceae of Pseudomonas aeruginosa (vroeger primair eindpunt).

Om de totale overleving (OS) te verhogen na 4 maanden vanaf het begin van de intensieve behandeling bij alle dragers van CRE of PA in vergelijking met historische controles (later primair eindpunt)

Secundaire eindpunten zijn:

OS bij dragers die geen bloedbaaninfectie ontwikkelen die wordt opgelopen door carbapenem-resistente Enterobacteriaceae (CRE) of Pseudomonas aeruginosa (PA) 4 maanden na aanvang van intensieve chemotherapie of transplantatie Dagen met koorts > 38,3°C binnen 4 maanden na aanvang van aanvang van intensieve chemotherapie of transplantatie Dagen van ziekenhuisopname binnen 4 maanden na aanvang van intensieve chemotherapie of transplantatie Dagen van i.v. antimicrobiële middelen binnen 4 maanden na de start van intensieve chemotherapie of transplantatie Non-recidiefsterfte (NRM) 4 maanden na de start van intensieve chemotherapie of transplantatie Patiënten zullen worden behandeld volgens de standaardprocedures, die door elk centrum zullen worden vastgesteld volgens de lokale beleid (bijv. chemotherapiecycli voor acute leukemie, keuze van conditioneringsregime voor allohematopoietische stamceltransplantatie en profylaxe van graft-versus-hostziekte, antimicrobiële profylaxe).

Microbiologische screening voorafgaand aan de behandeling Voordat intensieve chemotherapie wordt gestart (binnen 2 weken), worden patiënten gescreend door middel van rectale en faryngeale uitstrijkjes op multiresistente gramnegatieve bacillen, als onderdeel van de routinematige klinische praktijk.

Als uit de rectale en/of keeluitstrijkjes de aanwezigheid van Carbapenem-resistente Enterobacteriaceae of Pseudomonas aeruginosa blijkt, komt de patiënt in aanmerking voor het onderzoek.

Patiënten met een eerdere gedocumenteerde infectie (binnen 3 maanden) veroorzaakt door Carbapenem-resistente Enterobacteriaceae of Pseudomonas aeruginosa komen ook in aanmerking voor het onderzoek, ongeacht het resultaat van de rectale/faryngeale uitstrijkjes.

Behandeling en behandeling van febriele neutropenie bij Carbapenem-resistente Enterobacteriaceae- of Pseudomonas aeruginosa-dragers Antimicrobiële behandeling die actief is tegen de multiresistente stam moet worden gestart in geval van neutropene koorts, gedefinieerd als een enkele orale temperatuur van ≥38,3°C of een temperatuur van ≥38,0 °C gedurende een periode van een uur.

Bij het begin van neutropene koorts en vóór aanvang van de antimicrobiële therapie moeten ten minste 2 sets bloedkweken (2 flessen uit een perifere ader en 2 flessen uit een centraal veneuze katheter) worden uitgevoerd.

Patiënten dienen de best beschikbare eerstelijnsbehandeling te krijgen, meestal een combinatietherapie, op basis van de in vitro gevoeligheidsresultaten van het screeningswattenstaafje voorafgaand aan de behandeling in combinatie met Pentaglobin 5ml/kg gedurende een 12 uur durende i.v. infusie gedurende 3 opeenvolgende dagen. Empirische behandeling moet vervolgens worden gestroomlijnd volgens microbiologische resultaten (zowel positief als negatief). Pentaglobin moet binnen 12 uur na het begin van koorts worden gestart, ongeacht de aanwezigheid van hemodynamische stabiliteit.

Septische shock moet worden gediagnosticeerd en behandeld volgens de standaardprocedure. De duur van de antimicrobiële therapie of daaropvolgende therapielijnen wordt bepaald door lokale onderzoekers op basis van klinisch oordeel. Cycli van Pentaglobin kunnen worden herhaald volgens het oordeel van de arts (meestal ten minste 1 week).

In deze studie zullen twee co-primaire eindpunten worden geëvalueerd: het sterftecijfer na 30 dagen voor dragers die een pre-implantatiebloedbaaninfectie ontwikkelen die wordt veroorzaakt door Carbapenem-resistente Enterobacteriaceae of Pseudomonas aeruginosa en de totale overleving na 4 maanden vanaf het begin van de intensieve behandeling in voorbehandeling dragers.

Om het multipliciteitsprobleem aan te pakken, wordt de Bonferroni-methode om het significantieniveau aan te passen als volgt toegepast:

• het vroege eindpunt (d.w.z. de "30-dagen mortaliteit voor dragers die een pre-implantatie bloedbaaninfectie ontwikkelen die wordt opgelopen door CRE of PA") zal worden getest op het significantieniveau van 3,0% met behulp van de Simon (minimax) fase II-studieopzet;
• het late eindpunt (d.w.z. de "OS op 4 maanden vanaf het begin van de intensieve behandeling bij dragers vóór de behandeling") zal worden getest op het significantieniveau van 2,0%.

Adaptief studieontwerp

Vroeg primair eindpunt:

Sterftecijfer van 30 dagen voor dragers die een pre-implantatiebloedbaaninfectie ontwikkelen, veroorzaakt door Carbapenem-resistente Enterobacteriaceae of Pseudomonas aeruginosa.

De test was gepland om te bepalen of het mogelijk zal zijn om een ​​consistente vermindering van de mortaliteit na 30 dagen te verkrijgen voor dragers die een pre-implantatiebloedbaaninfectie ontwikkelen die wordt opgelopen door CRE of PA. In het voorstel, om de nulhypothese te verwerpen dat p<=0,60 (sterftecijfer: 0,40) vs. de alternatieve hypothese dat p>=0,80 (sterftecijfer: 0,20) met Type I-foutkans (α) gelijk aan 0,03 en 80% power (1-β), moeten maximaal 40 evalueerbare patiënten worden opgebouwd.

In de eerste fase van de studie zullen 31 evalueerbare patiënten worden ingeschreven en de proef zal worden beëindigd als 9 of meer patiënten zijn overleden op dag +30; anders zullen nog 9 evalueerbare patiënten worden ingeschreven in de tweede fase.

Als het totale aantal overleden patiënten minder dan of gelijk is aan 11, wordt de combinatietherapie niet aanbevolen voor verder onderzoek.

Als het totale aantal patiënten dat op dag +30 in leven is minstens 30 bedraagt, wordt de behandeling nader onderzocht.

Gezien het feit dat ongeveer 33% van de ingeschreven patiënten "dragers zullen zijn die een pre-implantatiebloedbaaninfectie ontwikkelen die wordt opgelopen door CRE of PA", zullen in totaal 120 patiënten nodig zijn om te worden ingeschreven.

Dus, rekening houdend met de onderzoeksopzet, is een tussentijdse analyse gepland nadat 31 dragers een pre-implantatiebloedbaaninfectie ontwikkelden die werd opgelopen door CRE of PA.

Laat primair eindpunt:

Totale overleving na 4 maanden vanaf het begin van de intensieve behandeling bij Carbapenem-resistente dragers van Enterobacteriaceae of Pseudomonas aeruginosa vóór de behandeling.

Het latere eindpunt is de totale overleving na 4 maanden. Deze steekproefomvang werd berekend met behulp van de "Sample size tables for exact single-stage phase II design" (A'Hern RP, Statistics in Medicine 2001). Rekening houdend met een verwachte totale overleving na 4 maanden van 70% vanaf het begin van de intensieve behandeling bij dragers van vóór de behandeling, is het aantal patiënten dat nodig is om een ​​toename van de totale overleving te evalueren van 50% (P0) naar 70% (P1) met 90 % vermogen bij het significantieniveau van 2,0% (één zijde) is 68.

Het totale aantal patiënten dat in deze studie moet worden opgenomen, is dus 120, inclusief de 68 patiënten die nodig zijn voor het latere eindpunt. Berekeningen werden gemaakt met behulp van PASS-software.

De Data Safety Monitoring Board zal één monitoring uitvoeren bij 31 evalueerbare patiënten (samen met de tussentijdse analyse) om de veiligheid van patiënten die deelnemen aan het onderzoek te waarborgen.

De beëindiging van de inschrijving eindigt op basis van de tussentijdse analyseresultaten volgens het adaptieve model van de studie.

De inschrijving kan dan worden beëindigd na de verstrekte tussentijdse analyse na registratie van 31 bacteriëmie bij 31 patiënten met CRE of PA of wanneer de 120e patiënt zal worden ingeschreven.

Elke ingeschreven patiënt heeft een minimale follow-upperiode van 4 maanden vanaf de transplantatie of het begin van de chemotherapie.

Elke ingeschreven patiënt die bacteriëmie ontwikkelt die wordt veroorzaakt door Carbapenem-resistente Enterobacteriaceae of Pseudomonas aeruginosa, krijgt een follow-up van 30 dagen vanaf de start van de behandeling met Pentaglobin.

Het is de bedoeling om de totale inschrijving (120 patiënten) in 2 jaar te voltooien vanaf de eerste ingeschreven patiënt.