Interaktion mellem magnesium og neostigmin eller Sugammadex til reversering af en Rocuronium-induceret neuromuskulær blok (MagNeoSug)

Magnesiumsulfat (MgSO4) bruges jævnligt i perioperativ medicin. For eksempel er præeklampsi og eclampsia blevet behandlet med succes med intravenøs magnesium. MgSO4 er også blevet brugt til kontrol af livstruende hjertearytmier, bronkial astma eller som et antikonvulsivt middel. Endelig har magnesium vist sig at lindre postoperative smerter og at udøve morfinbesparende effekt.

Magnesium spiller en rolle i næsten alle fysiologiske systemer. I nervesystemet har magnesium en depressiv effekt relateret til hæmningen af ​​transmitterfrigivelse fra præsynaptiske steder ved at konkurrere med calcium og på grund af antagonismen ved NMDA-receptorer. Den præsynaptiske inhibering af acetylcholinfrigivelse ved den neuromuskulære forbindelse med magnesium er blevet godt beskrevet. Derudover mindsker et overskud af magnesiumioner den depolariserende virkning af acetylcholin ved endepladen og sænker excitabiliteten af ​​muskelfibermembranen. Magnesium i sig selv forårsager signifikant neuromuskulær blokade (NMB) i høje koncentrationer (≥ 5 mmol L-1). I nærvær af curare-lignende midler hæmmer meget lave koncentrationer af magnesium (≥1 mmol L-1) den neuromuskulære transmission, da der i dette tilfælde er behov for meget mere acetylcholin for at producere en depolarisering af endepladen sammenlignet med normal betingelser. Følgelig øger magnesium effekten af ​​muskelafslappende midler under og efter generel anæstesi. Forlængelsen af ​​varigheden af ​​NMB med magnesium kan øge forekomsten af ​​en resterende postoperativ neuromuskulær blokering og kan følgelig kompromittere patientsikkerheden. Derudover kan magnesium, når det administreres umiddelbart efter spontan genopretning af en NMB, forårsage gentagelse af NMB ("rekurarisering"). Under kliniske forhold kan dette ske, når magnesium anvendes i den umiddelbare postoperative periode, for eksempel til postoperativ smertelindring eller til behandling af postoperativ hjertearytmi.

Det vides dog ikke, om farmakologisk reversering af en NMB før magnesiumbehandling forhindrer tilbagefald af NMB. Genopretning efter administration af neostigmin (et anticholinetherase-middel) var ca. 30 % mindre hos patienter, der var forbehandlet med MgSO4 sammenlignet med dem uden MgSO4-forbehandling. Sugammadex, en γ-cyclodextrinforbindelse, er et nyt reverseringsmiddel. Det er en specifik indkapsling af steroide muskelafslappende midler såsom rocuronium. Vi har vist, at magnesiumforbehandling ikke forlængede reverseringen af ​​dyb eller moderat rocuronium-induceret neuromuskulær blokade, når standarddoser af sugammadex blev brugt til reversering.

Sugammadex forårsager en hurtig og fuldstændig reversering af den neuromuskulære blokade ved at reducere virkningen af ​​rocuronium på de præjunktionelle og postjunctionelle nikotinacetylcholinreceptorer (nAChRs). I modsætning til neostigmin er sugammadex effektiv til at vende moderat (2 trækninger til toget-af-fire [TOF]-stimulering, TOF-tæller to [TOFC-2]) og dyb (post-tetanisk tal [PTC] på 1 eller 2) rocuronium- induceret NMB i doser på henholdsvis 2,0 mg kg-1 og 4,0 mg kg-1.

Den foreslåede årsag til tilbagevenden af ​​NMB ("rekurarisering") efter magnesiumadministration er fraværet af en funktionel reserve af den neuromuskulære forbindelse (sikkerhedsmargin, 70% af receptorkapaciteten) på trods af en fuldstændig genopretning af TOF-forholdet og twitch-amplitude (T1) ) (hovedvariabler for neuromuskulær overvågning). Det er vigtigt at vide, at de faktisk tilgængelige neuromuskulære monitoreringsmetoder er ufølsomme til at måle sikkerhedsmarginen for den neuromuskulære transmission, og de kan derfor ikke give information om sandsynligheden for tilbagefald af blokering. Teoretisk set sker tilbagefald af en NMB på grund af kliniske doser af magnesium kun i tilfælde, hvor sikkerhedsmarginen reduceres eller ophæves af et NMB-middel. For at forhindre tilbagevendende muskelsvaghed bør derfor ideelt set alle afslappende molekyler elimineres fra den neuromuskulære synapse, før magnesium indgives.

Farmakologisk reversering af NMB reducerer neuromuskulær receptorbelægning og øger derved sikkerhedsmarginen. Neostigmin øger mængden af ​​acetylcholin ved den neuromuskulære forbindelse, som kompetitivt antagoniserer NMB og frigiver i det mindste delvist de synaptiske receptorreserver. Neostigmin er dog ikke pålideligt til fuldstændigt at genetablere neuromuskulær funktion. Når sugammadex administreres, falder plasmakoncentrationen af ​​fri rocuronium hurtigt tæt på nul (som en udvaskning), og sikkerhedsmarginen øges som følge heraf. I denne sammenhæng kan man spekulere i, at sugammadex er en ideel antagonist, når magnesiumbehandling er forbundet med brugen af ​​rocuronium.

Det er dog stadig ukendt, om administrationen af ​​magnesiumsulfat umiddelbart efter farmakologisk reversering af TOF-forholdet til en normaliseret 0,9-værdi (dvs. tilstrækkelig reversering) re-inducerer en klinisk relevant NMB. Hvis magnesium anvendes i den umiddelbare postoperative periode, skal vi vide, om og hvordan, postoperativ muskellammelse som følge af magnesiumbehandlingen kan forebygges.

Hypotesen for denne undersøgelse er, at når sugammadex anvendes som en antagonist af en rocuronium-induceret NMB, vil den neuromuskulære forbindelse blive frigjort fra næsten alle rocuronium-molekyler, og der vil ikke forekomme nogen tilbagevendende NMB. Endvidere antages det, at reversering med neostigmin ikke i samme grad vil forhindre magnesium-induceret tilbagefald af NMB. Derudover vil størrelsen og tidsforløbet af den magnesiuminducerede neuromuskulære blokering blive målt.