Interactie tussen magnesium en neostigmine of sugammadex voor het opheffen van een door rocuronium geïnduceerde neuromusculaire blokkade (MagNeoSug)

Magnesiumsulfaat (MgSO4) wordt regelmatig gebruikt in de peri-operatieve geneeskunde. Pre-eclampsie en eclampsie zijn bijvoorbeeld met succes behandeld met intraveneus magnesium. MgSO4 is ook gebruikt voor de beheersing van levensbedreigende hartritmestoornissen, bronchiale astma of als anticonvulsivum. Ten slotte is gebleken dat magnesium postoperatieve pijn verlicht en een morfinesparend effect heeft.

Magnesium speelt een rol in bijna elk fysiologisch systeem. In het zenuwstelsel heeft magnesium een ​​onderdrukkend effect dat verband houdt met de remming van de afgifte van transmitters van presynaptische plaatsen door te concurreren met calcium en vanwege het antagonisme bij NMDA-receptoren. De presynaptische remming van de afgifte van acetylcholine bij de neuromusculaire overgang door magnesium is goed beschreven. Bovendien vermindert een teveel aan magnesiumionen de depolariserende werking van acetylcholine op de eindplaat en vermindert het de prikkelbaarheid van het spiervezelmembraan. Magnesium op zich veroorzaakt significante neuromusculaire blokkade (NMB) in hoge concentraties (≥ 5 mmol L-1). In aanwezigheid van curare-achtige middelen remmen echter zeer lage magnesiumconcentraties (≥1 mmol L-1) de neuromusculaire transmissie, aangezien in dit geval veel meer acetylcholine nodig is om een ​​mate van depolarisatie van de eindplaat te produceren in vergelijking met normale conditie. Bijgevolg versterkt magnesium het effect van spierverslappers tijdens en na algehele anesthesie. De verlenging van de duur van NMB door magnesium kan de incidentie van een resterende postoperatieve neuromusculaire blokkade verhogen en kan bijgevolg de veiligheid van de patiënt in gevaar brengen. Bovendien kan magnesium, wanneer het onmiddellijk na spontaan herstel van een NMB wordt toegediend, een recidief van de NMB veroorzaken ("recurarisatie"). Onder klinische omstandigheden kan dit gebeuren wanneer magnesium wordt gebruikt in de onmiddellijke postoperatieve periode, bijvoorbeeld voor postoperatieve pijnverlichting of voor de behandeling van postoperatieve hartritmestoornissen.

Het is echter niet bekend of farmacologische omkering van een NMB voorafgaand aan magnesiumbehandeling het opnieuw optreden van NMB voorkomt. Herstel na toediening van neostigmine (een anticholinetherasemiddel) was ongeveer 30% minder bij patiënten die waren voorbehandeld met MgSO4 in vergelijking met patiënten zonder MgSO4-voorbehandeling. Sugammadex, een γ-cyclodextrineverbinding, is een nieuw omkeermiddel. Het is een specifieke inkapseling van steroïde spierverslappers zoals rocuronium. We hebben aangetoond dat voorbehandeling met magnesium de opheffing van diepe of matige door rocuronium geïnduceerde neuromusculaire blokkade niet verlengde wanneer standaarddoses sugammadex werden gebruikt voor opheffing.

Sugammadex veroorzaakt een snelle en volledige omkering van de neuromusculaire blokkade door de werking van rocuronium op de prejunctionele en postjunctionele nicotine-acetylcholinereceptoren (nAChR's) te verminderen. In tegenstelling tot neostigmine is sugammadex effectief bij het omkeren van matige (2 spiertrekkingen naar train-of-four [TOF]-stimulatie, TOF-count two [TOFC-2]) en diepe (post-tetanic count [PTC] van 1 of 2) rocuronium- geïnduceerde NMB in doses van respectievelijk 2,0 mg kg-1 en 4,0 mg kg-1.

De gesuggereerde oorzaak van terugkeer van NMB ("recurarisatie") na magnesiumtoediening is de afwezigheid van een functionele reserve van de neuromusculaire overgang (veiligheidsmarge, 70% van de receptorcapaciteit) ondanks een volledig herstel van de TOF-ratio en spiertrekkingsamplitude (T1). ) (hoofdvariabelen van neuromusculaire monitoring). Het is belangrijk om te weten dat de feitelijk beschikbare neuromusculaire monitoringmethoden ongevoelig zijn voor het meten van de veiligheidsmarge van de neuromusculaire transmissie, en dus geen informatie kunnen geven over de waarschijnlijkheid van recidief. Theoretisch komt herhaling van een NMB als gevolg van klinische doses magnesium alleen voor in gevallen waarin de veiligheidsmarge wordt verkleind of opgeheven door een NMB-middel. Om terugkerende spierzwakte te voorkomen, zouden daarom idealiter alle relaxerende moleculen uit de neuromusculaire synaps moeten worden verwijderd voordat magnesium wordt toegediend.

Farmacologische omkering van NMB vermindert de bezetting van neuromusculaire receptoren en vergroot daardoor de veiligheidsmarge. Neostigmine verhoogt de hoeveelheid acetylcholine bij de neuromusculaire overgang, die de NMB competitief antagoneert en de synaptische receptorreserves ten minste gedeeltelijk vrijmaakt. Neostigmine is echter niet betrouwbaar om de neuromusculaire functie volledig te herstellen. Wanneer sugammadex wordt toegediend, daalt de plasmaconcentratie van vrij rocuronium snel tot bijna nul (zoals een wash-out) en dientengevolge wordt de veiligheidsmarge verhoogd. In deze context kan men speculeren dat sugammadex een ideale antagonist is wanneer magnesiumbehandeling gepaard gaat met het gebruik van rocuronium.

Het is echter nog onbekend of de toediening van magnesiumsulfaat direct na farmacologische omkering van de TOF-ratio naar een genormaliseerde waarde van 0,9 (d.w.z. adequate omkering) induceert opnieuw een klinisch relevante NMB. Als magnesium direct postoperatief wordt gebruikt, moeten we weten of en hoe postoperatieve spierverlamming als gevolg van de magnesiumbehandeling kan worden voorkomen.

De hypothese van deze studie is dat wanneer sugammadex wordt gebruikt als een antagonist van een door rocuronium geïnduceerde NMB, de neuromusculaire overgang zal worden vrijgemaakt van bijna alle rocuroniummoleculen en er geen terugkerende NMB zal optreden. Verder wordt verondersteld dat omkering met neostigmine niet in dezelfde mate magnesium-geïnduceerde herhaling van NMB zal voorkomen. Daarnaast wordt de omvang en het tijdsverloop van de door magnesium geïnduceerde neuromusculaire blokkade gemeten.