Wechselwirkung zwischen Magnesium und Neostigmin oder Sugammadex zur Aufhebung einer Rocuronium-induzierten neuromuskulären Blockade (MagNeoSug)

Magnesiumsulfat (MgSO4) wird regelmäßig in der perioperativen Medizin eingesetzt. Beispielsweise wurden Präeklampsie und Eklampsie erfolgreich mit intravenösem Magnesium behandelt. Außerdem wurde MgSO4 zur Bekämpfung lebensbedrohlicher Herzrhythmusstörungen, Asthma bronchiale oder als Antikonvulsivum eingesetzt. Schließlich wurde festgestellt, dass Magnesium postoperative Schmerzen lindert und eine morphinsparende Wirkung ausübt.

Magnesium spielt in fast jedem physiologischen System eine Rolle. Im Nervensystem hat Magnesium eine dämpfende Wirkung im Zusammenhang mit der Hemmung der Transmitterfreisetzung aus präsynaptischen Stellen durch Konkurrenz mit Calcium und aufgrund des Antagonismus an NMDA-Rezeptoren. Die präsynaptische Hemmung der Freisetzung von Acetylcholin an der neuromuskulären Endplatte durch Magnesium ist gut beschrieben. Außerdem verringert ein Überschuss an Magnesiumionen die depolarisierende Wirkung von Acetylcholin an der Endplatte und senkt die Erregbarkeit der Muskelfasermembran. Magnesium per se verursacht in hohen Konzentrationen (≥ 5 mmol L-1) eine signifikante neuromuskuläre Blockade (NMB). In Anwesenheit von Curare-ähnlichen Mitteln hemmen jedoch sehr niedrige Magnesiumkonzentrationen (≥ 1 mmol L-1) die neuromuskuläre Übertragung, da in diesem Fall viel mehr Acetylcholin benötigt wird, um eine Depolarisation der Endplatte in einem Ausmaß zu erzeugen, verglichen mit normal Bedingungen. Folglich verstärkt Magnesium die Wirkung von Muskelrelaxanzien während und nach einer Vollnarkose. Die Verlängerung der NMB-Dauer durch Magnesium kann die Inzidenz einer verbleibenden postoperativen neuromuskulären Blockade erhöhen und folglich die Patientensicherheit gefährden. Darüber hinaus kann Magnesium, wenn es unmittelbar nach der spontanen Erholung eines NMB verabreicht wird, ein Wiederauftreten des NMB verursachen („Rekurarisierung“). Unter klinischen Bedingungen kann dies immer dann vorkommen, wenn Magnesium unmittelbar postoperativ eingesetzt wird, beispielsweise zur postoperativen Schmerzlinderung oder zur Behandlung postoperativer Herzrhythmusstörungen.

Es ist jedoch nicht bekannt, ob die pharmakologische Aufhebung eines NMB vor einer Magnesiumbehandlung das Wiederauftreten von NMB verhindert. Die Erholung nach der Verabreichung von Neostigmin (einem Anticholinetherasemittel) war bei mit MgSO4 vorbehandelten Patienten etwa 30 % geringer als bei Patienten ohne MgSO4-Vorbehandlung. Sugammadex, eine γ-Cyclodextrin-Verbindung, ist ein neues Gegenmittel. Es ist ein spezifischer Verkapseler von steroidalen Muskelrelaxantien wie Rocuronium. Wir haben gezeigt, dass eine Vorbehandlung mit Magnesium die Aufhebung einer tiefen oder mäßigen Rocuronium-induzierten neuromuskulären Blockade nicht verlängerte, wenn Standarddosen von Sugammadex zur Aufhebung verwendet wurden.

Sugammadex bewirkt eine schnelle und vollständige Aufhebung der neuromuskulären Blockade, indem es die Wirkung von Rocuronium auf die präjunktionalen und postjunktionalen nikotinergen Acetylcholinrezeptoren (nAChRs) reduziert. Im Gegensatz zu Neostigmin ist Sugammadex wirksam bei der Umkehrung von mäßiger (2 Zuckungen bis Viererkette [TOF]-Stimulation, TOF-Zählung zwei [TOFC-2]) und tiefer (posttetanische Zählung [PTC] von 1 oder 2) Rocuronium- induziertes NMB in Dosen von 2,0 mg kg-1 bzw. 4,0 mg kg-1.

Als Ursache für das Wiederauftreten von NMB („Rekurarisierung“) nach einer Magnesiumgabe wird das Fehlen einer funktionellen Reserve der neuromuskulären Synapse (Sicherheitsmarge, 70 % der Rezeptorkapazität) trotz vollständiger Wiederherstellung des TOF-Verhältnisses und der Zuckungsamplitude (T1 ) (Hauptvariablen des neuromuskulären Monitorings). Es ist wichtig zu wissen, dass die derzeit verfügbaren neuromuskulären Überwachungsmethoden unempfindlich sind, um den Sicherheitsabstand der neuromuskulären Übertragung zu messen, und daher keine Informationen über die Wahrscheinlichkeit eines Blockrezidivs liefern können. Theoretisch tritt ein erneutes Auftreten eines NMB aufgrund klinischer Magnesiumdosen nur in Fällen auf, in denen die Sicherheitsspanne durch ein NMB-Mittel reduziert oder aufgehoben wird. Daher sollten idealerweise alle relaxierenden Moleküle aus der neuromuskulären Synapse eliminiert werden, bevor Magnesium verabreicht wird, um wiederkehrender Muskelschwäche vorzubeugen.

Die pharmakologische Aufhebung von NMB reduziert die Belegung der neuromuskulären Rezeptoren und erhöht dadurch die Sicherheitsspanne. Neostigmin erhöht die Menge an Acetylcholin an der neuromuskulären Verbindung, was das NMB kompetitiv antagonisiert und zumindest teilweise die synaptischen Rezeptorreserven freisetzt. Neostigmin ist jedoch nicht zuverlässig, um die neuromuskuläre Funktion vollständig wiederherzustellen. Wenn Sugammadex verabreicht wird, sinkt die Plasmakonzentration von freiem Rocuronium schnell auf nahezu Null (wie bei einer Auswaschung) und folglich wird die Sicherheitsspanne erhöht. In diesem Zusammenhang kann man spekulieren, dass Sugammadex ein idealer Antagonist ist, wenn eine Magnesiumbehandlung mit der Verwendung von Rocuronium verbunden ist.

Es ist jedoch noch nicht bekannt, ob die Gabe von Magnesiumsulfat unmittelbar nach pharmakologischer Umkehr des TOF-Verhältnisses auf einen normalisierten Wert von 0,9 (d. h. adäquate Umkehrung) re-induziert einen klinisch relevanten NMB. Wird Magnesium in der unmittelbaren postoperativen Phase eingesetzt, müssen wir wissen, ob und wie eine postoperative Muskellähmung als Folge der Magnesiumbehandlung verhindert werden kann.

Die Hypothese dieser Studie ist, dass bei Verwendung von Sugammadex als Antagonist eines Rocuronium-induzierten NMB die neuromuskuläre Synapse von fast allen Rocuronium-Molekülen befreit wird und kein rezidivierendes NMB auftritt. Darüber hinaus wird die Hypothese aufgestellt, dass die Umkehrung mit Neostigmin das durch Magnesium induzierte Wiederauftreten von NMB nicht im gleichen Maße verhindern wird. Außerdem werden Ausmaß und zeitlicher Verlauf der durch Magnesium induzierten neuromuskulären Blockade gemessen.