Interazione tra magnesio e neostigmina o sugammadex per l'inversione di un blocco neuromuscolare indotto da rocuronio (MagNeoSug)

Il solfato di magnesio (MgSO4) è regolarmente utilizzato nella medicina perioperatoria. Ad esempio, la preeclampsia e l'eclampsia sono state trattate con successo con magnesio per via endovenosa. Inoltre, MgSO4 è stato utilizzato per il controllo di aritmie cardiache pericolose per la vita, asma bronchiale o come anticonvulsivante. Infine, è stato scoperto che il magnesio allevia il dolore postoperatorio e esercita un effetto di risparmio della morfina.

Il magnesio svolge un ruolo in quasi tutti i sistemi fisiologici. Nel sistema nervoso, il magnesio ha un effetto depressivo correlato all'inibizione del rilascio del trasmettitore dai siti presinaptici competendo con il calcio e dovuto all'antagonismo dei recettori NMDA. L'inibizione presinaptica del rilascio di acetilcolina alla giunzione neuromuscolare da parte del magnesio è stata ben descritta. Inoltre, un eccesso di ioni magnesio diminuisce l'azione depolarizzante dell'acetilcolina alla placca terminale e deprime l'eccitabilità della membrana delle fibre muscolari. Il magnesio di per sé causa un significativo blocco neuromuscolare (NMB) in alte concentrazioni (≥ 5 mmol L-1). In presenza di agenti curaro-simili, tuttavia, concentrazioni molto basse di magnesio (≥1 mmol L-1) inibiscono la trasmissione neuromuscolare poiché in questo caso è necessaria molta più acetilcolina per produrre un'entità di depolarizzazione del piatto terminale rispetto al normale condizioni. Di conseguenza, il magnesio aumenta l'effetto dei miorilassanti durante e dopo l'anestesia generale. Il prolungamento della durata del NMB da parte del magnesio può aumentare l'incidenza di un blocco neuromuscolare postoperatorio residuo e, di conseguenza, può compromettere la sicurezza del paziente. Inoltre, il magnesio, se somministrato immediatamente dopo il recupero spontaneo di un NMB, può causare la ricomparsa del NMB ("recurarizzazione"). In condizioni cliniche ciò può accadere ogni volta che il magnesio viene utilizzato nell'immediato periodo postoperatorio, ad esempio per alleviare il dolore postoperatorio o per il trattamento dell'aritmia cardiaca postoperatoria.

Non è noto, tuttavia, se l'inversione farmacologica di un NMB prima del trattamento con magnesio prevenga la recidiva di NMB. Il recupero dopo la somministrazione di neostigmina (un agente anticolinesterasico) è stato di circa il 30% inferiore nei pazienti pretrattati con MgSO4 rispetto a quelli senza pretrattamento con MgSO4. Sugammadex, un composto γ-ciclodestrina, è un nuovo agente di inversione. È un incapsulatore specifico di miorilassanti steroidei come il rocuronio. Abbiamo dimostrato che il pretrattamento con magnesio non ha prolungato l'inversione del blocco neuromuscolare indotto da rocuronio profondo o moderato quando sono state utilizzate dosi standard di sugammadex per l'inversione.

Sugammadex provoca una rapida e completa inversione del blocco neuromuscolare riducendo l'azione del rocuronio sui recettori nicotinici dell'acetilcolina (nAChR) pregiunzionali e postgiunzionali. A differenza della neostigmina, sugammadex è efficace nell'invertire la stimolazione moderata (2 contrazioni alla stimolazione train-of-four [TOF], conteggio TOF due [TOFC-2]) e profonda (conta post-tetanica [PTC] di 1 o 2) rocuronio- NMB indotto in dosi di 2,0 mg kg-1 e 4,0 mg kg-1, rispettivamente.

La causa suggerita del ritorno di NMB ("ricurarizzazione") in seguito alla somministrazione di magnesio è l'assenza di una riserva funzionale della giunzione neuromuscolare (margine di sicurezza, 70% della capacità del recettore) nonostante un completo recupero del rapporto TOF e dell'ampiezza della contrazione (T1 ) (principali variabili del monitoraggio neuromuscolare). È importante sapere che i metodi di monitoraggio neuromuscolare attualmente disponibili sono insensibili a misurare il margine di sicurezza della trasmissione neuromuscolare, quindi non possono fornire informazioni sulla probabilità di recidiva del blocco. Teoricamente, la recidiva di un NMB dovuta a dosi cliniche di magnesio si verifica solo nei casi in cui il margine di sicurezza è ridotto o abolito da un agente NMB. Pertanto, per prevenire la debolezza muscolare ricorrente, idealmente tutte le molecole rilassanti dovrebbero essere eliminate dalla sinapsi neuromuscolare prima della somministrazione del magnesio.

L'inversione farmacologica dell'NMB riduce l'occupazione dei recettori neuromuscolari e quindi aumenta il margine di sicurezza. La neostigmina aumenta la quantità di acetilcolina alla giunzione neuromuscolare, che antagonizza competitivamente l'NMB e libera almeno parzialmente le riserve del recettore sinaptico. Tuttavia, la neostigmina non è affidabile per ristabilire completamente la funzione neuromuscolare. Quando viene somministrato sugammadex, la concentrazione plasmatica di rocuronio libero diminuisce rapidamente vicino allo zero (come un washout) e di conseguenza il margine di sicurezza aumenta. In questo contesto, si può ipotizzare che sugammadex sia un antagonista ideale quando il trattamento con magnesio è associato all'uso di rocuronio.

Tuttavia, non è ancora noto se la somministrazione di solfato di magnesio immediatamente dopo l'inversione farmacologica del rapporto TOF a un valore normalizzato di 0,9 (cioè un'adeguata inversione) reinduce un NMB clinicamente rilevante. Se il magnesio viene utilizzato nell'immediato periodo postoperatorio, è necessario sapere se e come è possibile prevenire la paralisi muscolare postoperatoria conseguente al trattamento con magnesio.

L'ipotesi di questo studio è che quando sugammadex viene utilizzato come antagonista di un NMB indotto da rocuronio, la giunzione neuromuscolare sarà liberata da quasi tutte le molecole di rocuronio e non si verificherà NMB ricorrente. Inoltre si ipotizza che l'inversione con la neostigmina non prevenga nella stessa misura la recidiva di NMB indotta dal magnesio. Inoltre, saranno misurati l'entità e il decorso temporale del blocco neuromuscolare indotto dal magnesio.