Interação entre magnésio e neostigmina ou sugamadex para reversão de bloqueio neuromuscular induzido por rocurônio (MagNeoSug)

O sulfato de magnésio (MgSO4) é regularmente utilizado na medicina perioperatória. Por exemplo, pré-eclâmpsia e eclâmpsia foram tratadas com sucesso com magnésio intravenoso. Além disso, o MgSO4 tem sido usado para o controle de arritmias cardíacas com risco de vida, asma brônquica ou como anticonvulsivante. Finalmente, descobriu-se que o magnésio alivia a dor pós-operatória e exerce efeito poupador de morfina.

O magnésio desempenha um papel em quase todos os sistemas fisiológicos. No sistema nervoso, o magnésio tem efeito depressor relacionado à inibição da liberação do transmissor de sítios pré-sinápticos por competição com o cálcio e devido ao antagonismo nos receptores NMDA. A inibição pré-sináptica da liberação de acetilcolina na junção neuromuscular pelo magnésio foi bem descrita. Além disso, um excesso de íons de magnésio diminui a ação despolarizante da acetilcolina na placa terminal e deprime a excitabilidade da membrana da fibra muscular. O magnésio per se causa bloqueio neuromuscular (BNM) significativo em altas concentrações (≥ 5 mmol L-1). Na presença de agentes do tipo curare, no entanto, concentrações muito baixas de magnésio (≥1 mmol L-1) inibem a transmissão neuromuscular, pois neste caso é necessária muito mais acetilcolina para produzir uma magnitude de despolarização da placa motora em comparação com o normal condições. Consequentemente, o magnésio aumenta o efeito dos relaxantes musculares durante e após a anestesia geral. O prolongamento da duração do BNM pelo magnésio pode aumentar a incidência de bloqueio neuromuscular pós-operatório residual e, conseqüentemente, comprometer a segurança do paciente. Além disso, o magnésio, quando administrado imediatamente após a recuperação espontânea de um BNM, pode causar recorrência do BNM ("recurarização"). Em condições clínicas, isso pode acontecer sempre que o magnésio for usado no pós-operatório imediato, por exemplo, para alívio da dor pós-operatória ou para tratamento de arritmia cardíaca pós-operatória.

Não se sabe, no entanto, se a reversão farmacológica de um BNM antes do tratamento com magnésio previne a recorrência de BNM. A recuperação após a administração de neostigmina (um agente anticolinesterásico) foi aproximadamente 30% menor em pacientes pré-tratados com MgSO4 em comparação com aqueles sem pré-tratamento com MgSO4. Sugamadex, um composto de γ-ciclodextrina, é um novo agente de reversão. É um encapsulador específico de relaxantes musculares esteróides, como o rocurônio. Demonstramos que o pré-tratamento com magnésio não prolongou a reversão do bloqueio neuromuscular profundo ou moderado induzido por rocurônio quando doses padrão de sugamadex foram usadas para reversão.

Sugamadex causa uma reversão rápida e completa do bloqueio neuromuscular, reduzindo a ação do rocurônio nos receptores nicotínicos de acetilcolina pré-juncionais e pós-juncionais (nAChRs). Ao contrário da neostigmina, o sugamadex é eficaz na reversão da estimulação moderada (2 espasmos para sequência de quatro [TOF], TOF-contagem dois [TOFC-2]) e profunda (contagem pós-tetânica [PTC] de 1 ou 2) rocurônio- induziu BNM nas doses de 2,0 mg kg-1 e 4,0 mg kg-1, respectivamente.

A causa sugerida de retorno de BNM ("recurarização") subsequente à administração de magnésio é a ausência de uma reserva funcional da junção neuromuscular (margem de segurança, 70% da capacidade do receptor), apesar de uma recuperação completa da relação TOF e amplitude de contração (T1 ) (principais variáveis ​​da monitorização neuromuscular). É importante saber que os métodos de monitoramento neuromuscular atualmente disponíveis são insensíveis para medir a margem de segurança da transmissão neuromuscular, portanto, não podem fornecer informações sobre a probabilidade de recorrência do bloqueio. Teoricamente, a recorrência de um BNM devido a doses clínicas de magnésio ocorre apenas nos casos em que a margem de segurança é reduzida ou abolida por um agente BNM. Portanto, para prevenir a fraqueza muscular recorrente, idealmente, todas as moléculas relaxantes devem ser eliminadas da sinapse neuromuscular antes da administração do magnésio.

A reversão farmacológica do BNM reduz a ocupação dos receptores neuromusculares e, assim, aumenta a margem de segurança. A neostigmina aumenta a quantidade de acetilcolina na junção neuromuscular, que antagoniza competitivamente o BNM e libera pelo menos parcialmente as reservas de receptores sinápticos. No entanto, a neostigmina não é confiável para restabelecer completamente a função neuromuscular. Quando sugamadex é administrado, a concentração plasmática de rocurônio livre diminui rapidamente para quase zero (como um washout) e, consequentemente, a margem de segurança é aumentada. Nesse contexto, pode-se especular que o sugamadex seja um antagonista ideal quando o tratamento com magnésio é associado ao uso de rocurônio.

No entanto, ainda não se sabe se a administração de sulfato de magnésio imediatamente após a reversão farmacológica da relação TOF para um valor normalizado de 0,9 (ou seja, reversão adequada) reinduz um BNM clinicamente relevante. Se o magnésio for usado no pós-operatório imediato, precisamos saber se, e como, a paralisia muscular pós-operatória como consequência do tratamento com magnésio pode ser evitada.

A hipótese deste estudo é que quando o sugamadex é usado como antagonista de um BNM induzido por rocurônio, a junção neuromuscular será liberada de quase todas as moléculas de rocurônio e não ocorrerá BNM recorrente. Além disso, existe a hipótese de que a reversão com neostigmina não prevenirá na mesma medida a recorrência de BNM induzida por magnésio. Além disso, a magnitude e o curso do tempo do bloqueio neuromuscular induzido por magnésio serão medidos.