Interakcja między magnezem a neostygminą lub sugammadeksem w celu zniesienia bloku nerwowo-mięśniowego wywołanego przez rokuronium (MagNeoSug)

Siarczan magnezu (MgSO4) jest regularnie stosowany w medycynie okołooperacyjnej. Na przykład stan przedrzucawkowy i rzucawka były skutecznie leczone dożylnym podawaniem magnezu. MgSO4 był również stosowany do zwalczania zagrażających życiu zaburzeń rytmu serca, astmy oskrzelowej lub jako środek przeciwdrgawkowy. Wreszcie stwierdzono, że magnez łagodzi ból pooperacyjny i wywiera działanie oszczędzające morfinę.

Magnez odgrywa rolę w prawie każdym systemie fizjologicznym. W układzie nerwowym magnez wykazuje działanie depresyjne związane z hamowaniem uwalniania przekaźników z miejsc presynaptycznych poprzez współzawodnictwo z wapniem oraz antagonizm wobec receptorów NMDA. Presynaptyczne hamowanie uwalniania acetylocholiny w złączu nerwowo-mięśniowym przez magnez zostało dobrze opisane. Ponadto nadmiar jonów magnezu zmniejsza depolaryzujące działanie acetylocholiny na płytce końcowej i obniża pobudliwość błony włókien mięśniowych. Magnez sam w sobie powoduje znaczną blokadę nerwowo-mięśniową (NMB) w wysokich stężeniach (≥ 5 mmol L-1). Jednak w obecności środków podobnych do kurary bardzo niskie stężenia magnezu (≥1 mmol L-1) hamują przekaźnictwo nerwowo-mięśniowe, ponieważ w tym przypadku potrzeba znacznie więcej acetylocholiny do wytworzenia wielkości depolaryzacji płytki końcowej w porównaniu z normalnymi warunki. W konsekwencji magnez nasila działanie środków zwiotczających mięśnie podczas i po znieczuleniu ogólnym. Wydłużenie czasu trwania NMB przez magnez może zwiększać częstość występowania resztkowego bloku nerwowo-mięśniowego po operacji, a w konsekwencji zagrażać bezpieczeństwu pacjenta. Ponadto magnez podany natychmiast po samoistnym wyzdrowieniu NMB może spowodować nawrót NMB („rekuraryzacja”). W warunkach klinicznych może się to zdarzyć, gdy magnez jest stosowany w bezpośrednim okresie pooperacyjnym, na przykład w celu złagodzenia bólu pooperacyjnego lub leczenia pooperacyjnych zaburzeń rytmu serca.

Nie wiadomo jednak, czy farmakologiczne odwrócenie NMB przed leczeniem magnezem zapobiega nawrotom NMB. Powrót do zdrowia po podaniu neostygminy (antycholinesterazy) był o około 30% mniejszy u pacjentów leczonych wcześniej MgSO4 w porównaniu z pacjentami bez wstępnego leczenia MgSO4. Sugammadeks, związek γ-cyklodekstryny, jest nowym środkiem odwracającym. Jest swoistym enkapsulatorem steroidowych środków zwiotczających mięśnie, takich jak rokuronium. Wykazaliśmy, że wstępne leczenie magnezem nie przedłużało odwrócenia głębokiej lub umiarkowanej blokady nerwowo-mięśniowej wywołanej przez rokuronium, gdy do odwrócenia zastosowano standardowe dawki sugammadeksu.

Sugammadeks powoduje szybkie i całkowite odwrócenie blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego poprzez zmniejszenie działania rokuronium na przed- i postzłączowe nikotynowe receptory acetylocholiny (nAChR). W przeciwieństwie do neostygminy, sugammadeks jest skuteczny w cofaniu umiarkowanej (2 skurcze do ciągu czterech [TOF], TOF-2 [TOFC-2]) i głębokiej (liczba post-tężcowa [PTC] 1 lub 2) stymulacji rokuronium indukowały NMB w dawkach odpowiednio 2,0 mg kg-1 i 4,0 mg kg-1.

Sugerowaną przyczyną nawrotu NMB („rekuraryzacji”) po podaniu magnezu jest brak funkcjonalnej rezerwy połączenia nerwowo-mięśniowego (margines bezpieczeństwa, 70% pojemności receptora) pomimo całkowitego przywrócenia stosunku TOF i amplitudy drgań (T1 ) (główne zmienne monitorowania nerwowo-mięśniowego). Warto wiedzieć, że aktualnie dostępne metody monitorowania przewodnictwa nerwowo-mięśniowego są nieczułe na pomiar marginesu bezpieczeństwa przekaźnictwa nerwowo-mięśniowego, a tym samym nie mogą dostarczyć informacji o prawdopodobieństwie nawrotu bloku. Teoretycznie nawrót NMB po zastosowaniu klinicznych dawek magnezu występuje tylko w przypadkach, gdy margines bezpieczeństwa jest zmniejszony lub zniesiony przez środek NMB. Dlatego też, aby zapobiec nawracającemu osłabieniu mięśni, najlepiej przed podaniem magnezu usunąć wszystkie cząsteczki środka zwiotczającego z synapsy nerwowo-mięśniowej.

Farmakologiczne odwrócenie NMB zmniejsza zajęcie receptorów nerwowo-mięśniowych, a tym samym zwiększa margines bezpieczeństwa. Neostygmina zwiększa ilość acetylocholiny w złączu nerwowo-mięśniowym, który kompetycyjnie antagonizuje NMB i przynajmniej częściowo uwalnia rezerwy receptorów synaptycznych. Jednak neostygmina nie jest niezawodna w całkowitym przywróceniu funkcji nerwowo-mięśniowej. Po podaniu sugammadeksu stężenie wolnego rokuronium w osoczu gwałtownie spada prawie do zera (jak wypłukanie), w związku z czym zwiększa się margines bezpieczeństwa. W tym kontekście można spekulować, że sugammadeks jest idealnym antagonistą, gdy leczenie magnezem jest związane ze stosowaniem rokuronium.

Jednak nadal nie wiadomo, czy podanie siarczanu magnezu bezpośrednio po farmakologicznym odwróceniu stosunku TOF do znormalizowanej wartości 0,9 (tj. odpowiednie odwrócenie) ponownie indukuje istotną klinicznie NMB. Jeśli magnez jest stosowany w bezpośrednim okresie pooperacyjnym, musimy wiedzieć, czy iw jaki sposób można zapobiec pooperacyjnemu porażeniu mięśni w wyniku leczenia magnezem.

Hipoteza tego badania jest taka, że ​​gdy sugammadeks jest stosowany jako antagonista NMB indukowanego przez rokuronium, połączenie nerwowo-mięśniowe zostanie uwolnione od prawie wszystkich cząsteczek rokuronium i nie wystąpi nawrót NMB. Ponadto przypuszcza się, że odwrócenie działania za pomocą neostygminy nie zapobiegnie w takim samym stopniu nawrotom NMB wywołanym przez magnez. Ponadto mierzona będzie wielkość i przebieg czasowy bloku nerwowo-mięśniowego wywołanego magnezem.