Interaksjon mellom magnesium og neostigmin eller Sugammadex for reversering av en Rocuronium-indusert nevromuskulær blokk (MagNeoSug)

Magnesiumsulfat (MgSO4) brukes regelmessig i perioperativ medisin. For eksempel har preeklampsi og eklampsi blitt behandlet med intravenøs magnesium. MgSO4 har også blitt brukt for å kontrollere livstruende hjertearytmier, bronkial astma eller som et antikonvulsivt middel. Endelig har magnesium vist seg å lindre postoperative smerter og å utøve morfinbesparende effekt.

Magnesium spiller en rolle i nesten alle fysiologiske systemer. I nervesystemet har magnesium en dempende effekt relatert til hemming av transmitterfrigjøring fra presynaptiske steder ved å konkurrere med kalsium og på grunn av antagonismen ved NMDA-reseptorer. Den presynaptiske inhiberingen av acetylkolinfrigjøring ved det nevromuskulære krysset av magnesium er godt beskrevet. I tillegg reduserer et overskudd av magnesiumioner den depolariserende virkningen av acetylkolin ved endeplaten, og reduserer eksitabiliteten til muskelfibermembranen. Magnesium i seg selv forårsaker betydelig nevromuskulær blokade (NMB) i høye konsentrasjoner (≥ 5 mmol L-1). I nærvær av curare-lignende midler hemmer imidlertid svært lave konsentrasjoner av magnesium (≥1 mmol L-1) nevromuskulær overføring siden det i dette tilfellet trengs mye mer acetylkolin for å produsere en depolarisering av endeplaten sammenlignet med normal forhold. Følgelig forsterker magnesium effekten av muskelavslappende midler under og etter generell anestesi. Forlengelsen av varigheten av NMB med magnesium kan øke forekomsten av en gjenværende postoperativ nevromuskulær blokkering, og kan følgelig kompromittere pasientsikkerheten. I tillegg kan magnesium, når det administreres umiddelbart etter spontan utvinning av en NMB, forårsake tilbakefall av NMB ("rekurarisering"). Under kliniske forhold kan dette skje når magnesium brukes i den umiddelbare postoperative perioden, for eksempel for postoperativ smertelindring eller for behandling av postoperativ hjertearytmi.

Det er imidlertid ikke kjent om farmakologisk reversering av en NMB før magnesiumbehandling forhindrer tilbakefall av NMB. Gjenoppretting etter administrering av neostigmin (et antikolinesterasemiddel) var omtrent 30 % mindre hos pasienter som ble forbehandlet med MgSO4 sammenlignet med de uten MgSO4-forbehandling. Sugammadex, en y-cyklodekstrinforbindelse, er et nytt reverseringsmiddel. Det er en spesifikk innkapsling av steroide muskelavslappende midler som rokuronium. Vi har vist at magnesiumforbehandling ikke forlenget reverseringen av dyp eller moderat rokuroniumindusert nevromuskulær blokade når standarddoser av sugammadex ble brukt for reversering.

Sugammadex forårsaker en rask og fullstendig reversering av den nevromuskulære blokaden ved å redusere virkningen av rokuronium på de prejunksjonelle og postjunksjonelle nikotinacetylkolinreseptorene (nAChRs). I motsetning til neostigmin, er sugammadex effektivt til å reversere moderat (2 rykninger til toget-av-fire [TOF]-stimulering, TOF-teller to [TOFC-2]) og dypt (post-tetanisk antall [PTC] på 1 eller 2) rokuronium- indusert NMB i doser på henholdsvis 2,0 mg kg-1 og 4,0 mg kg-1.

Den foreslåtte årsaken til retur av NMB ("rekurarisering") etter magnesiumadministrasjon er fraværet av en funksjonell reserve av det nevromuskulære krysset (sikkerhetsmargin, 70 % av reseptorkapasiteten) til tross for en fullstendig gjenoppretting av TOF-forholdet og rykningsamplitude (T1) ) (hovedvariabler for nevromuskulær overvåking). Det er viktig å vite at de faktisk tilgjengelige nevromuskulære overvåkingsmetodene er ufølsomme for å måle sikkerhetsmarginen til den nevromuskulære overføringen, og kan derfor ikke gi informasjon om sannsynligheten for tilbakefall av blokkering. Teoretisk sett skjer tilbakefall av en NMB på grunn av kliniske doser av magnesium kun i tilfeller der sikkerhetsmarginen reduseres eller oppheves av et NMB-middel. Derfor, for å forhindre tilbakevendende muskelsvakhet, bør ideelt sett alle avslappende molekyler elimineres fra den nevromuskulære synapsen før magnesium administreres.

Farmakologisk reversering av NMB reduserer nevromuskulær reseptorbesetting og øker dermed sikkerhetsmarginen. Neostigmin øker mengden acetylkolin ved det nevromuskulære krysset, som konkurrerende motvirker NMB og frigjør i det minste delvis de synaptiske reseptorreservene. Neostigmin er imidlertid ikke pålitelig til å fullstendig reetablere nevromuskulær funksjon. Når sugammadex administreres, synker plasmakonsentrasjonen av fritt rokuronium raskt nær null (som en utvasking), og følgelig økes sikkerhetsmarginen. I denne sammenheng kan man spekulere i at sugammadex er en ideell antagonist når magnesiumbehandling er forbundet med bruk av rokuronium.

Det er imidlertid fortsatt ukjent om administrering av magnesiumsulfat umiddelbart etter farmakologisk reversering av TOF-forholdet til en normalisert 0,9-verdi (dvs. tilstrekkelig reversering) re-induserer en klinisk relevant NMB. Dersom magnesium brukes i den umiddelbare postoperative perioden, må vi vite om, og hvordan, postoperativ muskellammelse som følge av magnesiumbehandlingen kan forebygges.

Hypotesen for denne studien er at når sugammadex brukes som en antagonist av en rokuronium-indusert NMB, vil den nevromuskulære forbindelsen bli frigjort fra nesten alle rokuroniummolekyler og ingen tilbakevendende NMB vil oppstå. Videre er det antatt at reversering med neostigmin ikke i samme grad vil forhindre magnesiumindusert tilbakefall av NMB. I tillegg vil størrelsen og tidsforløpet til den magnesiuminduserte nevromuskulære blokkeringen bli målt.