Magnesiumin ja neostigmiinin tai sugammadexin välinen vuorovaikutus rokuroniumin aiheuttaman neuromuskulaarisen tukoksen kumoamiseksi (MagNeoSug)

Magnesiumsulfaattia (MgSO4) käytetään säännöllisesti perioperatiivisessa lääketieteessä. Esimerkiksi pre-eklampsiaa ja eklampsiaa on onnistuneesti hoidettu suonensisäisellä magnesiumilla. MgS04:a on käytetty myös hengenvaarallisten sydämen rytmihäiriöiden, keuhkoastman hallintaan tai kouristuksia estävänä aineena. Lopuksi magnesiumin on todettu lievittävän leikkauksen jälkeistä kipua ja olevan morfiinia säästävä vaikutus.

Magnesiumilla on rooli lähes kaikissa fysiologisissa järjestelmissä. Magnesiumilla on hermostossa masentava vaikutus, joka liittyy lähettimen vapautumisen estoon presynaptisista kohdista kilpailemalla kalsiumin kanssa ja johtuen NMDA-reseptoreiden antagonismista. Magnesiumin asetyylikoliinin vapautumisen presynaptinen esto neuromuskulaarisessa liitoksessa on kuvattu hyvin. Lisäksi ylimäärä magnesiumioneja heikentää asetyylikoliinin depolarisoivaa vaikutusta päätylevyssä ja heikentää lihaskuitukalvon kiihtyvyyttä. Magnesium sinänsä aiheuttaa merkittävää neuromuskulaarista salpausta (NMB) korkeina pitoisuuksina (≥ 5 mmol L-1). Curaren kaltaisten aineiden läsnä ollessa kuitenkin erittäin pienet magnesiumpitoisuudet (≥ 1 mmol L-1) estävät hermo-lihasvälitystä, koska tässä tapauksessa tarvitaan paljon enemmän asetyylikoliinia päätylevyn depolarisaatiotason aikaansaamiseksi normaaliin verrattuna. ehdot. Näin ollen magnesium tehostaa lihasrelaksanttien vaikutusta yleisanestesian aikana ja sen jälkeen. Magnesiumin pidentäminen NMB:n kestoa voi lisätä leikkauksen jälkeisen hermolihassalpauksen ilmaantuvuutta ja näin ollen heikentää potilasturvallisuutta. Lisäksi magnesium, kun sitä annetaan välittömästi NMB:n spontaanin toipumisen jälkeen, voi aiheuttaa NMB:n uusiutumisen ("rekurarisaatio"). Kliinisissä olosuhteissa näin voi tapahtua aina, kun magnesiumia käytetään välittömästi leikkauksen jälkeisenä aikana, esimerkiksi leikkauksen jälkeisen kivun lievitykseen tai postoperatiivisen sydämen rytmihäiriön hoitoon.

Ei kuitenkaan tiedetä, estääkö NMB:n farmakologinen kumoaminen ennen magnesiumhoitoa NMB:n uusiutumista. Toipuminen neostigmiinin (antikoliiniesteraasiaine) annon jälkeen oli noin 30 % vähemmän potilailla, joita oli esikäsitelty MgS04:lla, verrattuna potilaisiin, joita ei ollut esikäsitelty MgS04:lla. Sugammadex, y-syklodekstriiniyhdiste, on uusi käänteinen aine. Se on erityinen steroidisten lihasrelaksanttien, kuten rokuroniumin, kapseloija. Olemme osoittaneet, että magnesiumin esikäsittely ei pidentänyt rokuronin aiheuttaman syvän tai kohtalaisen hermo-lihassalpauksen kumoamista, kun sugammadeksin tavanomaisia ​​annoksia käytettiin kumoamiseen.

Sugammadeksi kumoaa hermolihassalpauksen nopeasti ja täydellisesti vähentämällä rokuronin vaikutusta prejunction- ja postjunktionaalisiin nikotiiniasetyylikoliinireseptoreihin (nAChR:t). Toisin kuin neostigmiini, sugammadeksi on tehokas kumoamaan keskivaikea (2 nykimistä neljän nelinkertaiseen stimulaatioon [TOF], TOF laskee kaksi [TOFC-2]) ja syvää (posttetaaninen määrä [PTC] 1 tai 2) Indusoitua NMB:tä annoksina 2,0 mg kg-1 ja 4,0 mg kg-1, vastaavasti.

Ehdotettu syy NMB:n palautumiseen ("rekurarisaatio") magnesiumin annon jälkeen on hermo-lihasliitoksen toiminnallisen reservin puuttuminen (turvamarginaali, 70 % reseptorikapasiteetista) huolimatta TOF-suhteen ja nykimisen amplitudin (T1) täydellisestä palautumisesta. ) (hermolihasvalvonnan päämuuttujat). On tärkeää tietää, että todellisuudessa saatavilla olevat neuromuskulaariset seurantamenetelmät eivät ole herkkiä mittaamaan neuromuskulaarisen transmission turvamarginaalia, joten ne eivät voi antaa tietoa salpauksen uusiutumisen todennäköisyydestä. Teoriassa NMB:n uusiutuminen kliinisistä magnesiumannoksista johtuu vain tapauksissa, joissa NMB-aine pienentää tai poistaa turvamarginaalin. Siksi toistuvan lihasheikkouden estämiseksi ihannetapauksessa kaikki rentouttavat molekyylit tulisi eliminoida hermo-lihassynapsista ennen magnesiumin antamista.

NMB:n farmakologinen kumoaminen vähentää neuromuskulaaristen reseptorien miehitystä ja lisää siten turvamarginaalia. Neostigmiini lisää asetyylikoliinin määrää hermo-lihasliitoksessa, mikä antagonisoi kilpailevasti NMB:tä ja vapauttaa ainakin osittain synaptisia reseptorivarastoja. Neostigmiini ei kuitenkaan ole luotettava hermo-lihastoiminnan täydelliseen palauttamiseen. Kun sugammadeksia annetaan, plasman vapaan rokuronin pitoisuus laskee nopeasti lähelle nollaa (kuten huuhtoutumiskohta), minkä seurauksena turvallisuusmarginaali kasvaa. Tässä yhteydessä voidaan olettaa, että sugammadeksi on ihanteellinen antagonisti, kun magnesiumhoito yhdistetään rokuronin käyttöön.

Vielä ei kuitenkaan tiedetä, annetaanko magnesiumsulfaattia välittömästi sen jälkeen, kun TOF-suhde on farmakologisesti käännetty normalisoituun arvoon 0,9 (ts. riittävä palautuminen) indusoi uudelleen kliinisesti merkityksellisen NMB:n. Jos magnesiumia käytetään välittömästi leikkauksen jälkeisellä jaksolla, meidän on tiedettävä, voidaanko magnesiumhoidon seurauksena leikkauksen jälkeinen lihashalvaus ehkäistä ja miten.

Tämän tutkimuksen hypoteesi on, että käytettäessä sugammadeksia rokuroniumin aiheuttaman NMB:n antagonistina, hermo-lihasliitos vapautuu lähes kaikista rokuroniummolekyyleistä eikä toistuvaa NMB:tä tapahdu. Lisäksi oletetaan, että neostigmiinin kumoaminen ei estä samassa määrin magnesiumin aiheuttamaa NMB:n uusiutumista. Lisäksi mitataan magnesiumin aiheuttaman neuromuskulaarisen salpauksen suuruus ja aika.