Postoperativ kemoterapi eller kemoterapi efter præoperativ kemoterapi til mavekræft (GABLE)

Gastrisk adenocarcinom, også kendt som mavekræft, er et globalt sundhedsproblem. Mens kirurgisk resektion fortsat er den eneste helbredende mulighed for patienter, der udvikler denne sygdom, på grund af dens aggressive natur og høje recidivrater, kræver alle undtagen de laveste stadier af gastrisk cancer yderligere, adjuverende terapi ud over kirurgi. I øjeblikket eksisterer der to konkurrerende standarder for adjuverende behandling af gastrisk cancer: perioperativ kemoterapi (baseret på MAGIC-studiet) og postoperativ kombinationskemoradiationsterapi (baseret på MacDonald Intergroup-studiet). Disse to standarder blev nået frem til baseret på to separate forsøg, der ikke direkte sammenlignede de to tilgange, og derfor anses begge fremgangsmåder for acceptabel. Adskillige modifikationer af kemoterapien anvendt i den perioperative tilgang er blevet undersøgt og er nu også accepteret som standard. Udvælgelse stammer ofte fra lægens præference og tumorkarakteristika såsom symptomer eller nodalstadie, og der mangler en klar retningslinje for, hvornår man skal vælge den ene adjuverende tilgang frem for den anden.

I øjeblikket er analyse af patientresultater fra det store, randomiserede fase III CRITICS forsøg i gang, og vil forsøge at svare på, om en tilgang klart foretrækkes. Patienter indskrevet i CRITICS-studiet modtog alle præoperativ kemoterapi og standardiseret kirurgisk resektion. Patienterne blev derefter randomiseret til at modtage enten kemoterapi eller kemoterapi postoperativt. Tilmeldingen er lukket til CRITICS-prøven; foreløbige data tyder på, at ingen af ​​armene af postoperativ behandling er overlegne. Disse tidlige data understøtter, hvad praktiserende læger længe har haft mistanke om, nemlig at ingen adjuvansstandard er universelt overlegen, men at tumorer fra forskellige patienter og med forskellige karakteristika vil reagere bedre på forskellige adjuvanstilgange.

Desværre er det uforudsigeligt at vide, hvilke tumorer der vil reagere bedre på hvilken terapi. Visse kliniske egenskaber kan hjælpe klinikere med at komme med en anbefaling til deres adjuverende tilgang. For eksempel er patienter, der har svulster, der er symptomatiske, såsom med blødning eller gastrisk obstruktion, mindre tilbøjelige til at tolerere flere måneders kirurgisk forsinkelse, mens kemoterapi administreres præoperativt, og vil derfor typisk blive tilbudt forudgående operation, efterfulgt af adjuverende kemoterapi. For de fleste patienter anbefales administration af systemisk terapi før operation som en del af en perioperativ tilgang. Denne tilgang foretrækkes på grund af den lokale kontrol og reduktion af tumor, der kan opstå før operation, hvilket menes at føre til bedre resultater på lang sigt.

Det er dog ikke alle patienter, der vil opleve et respons på præoperativ kemoterapi. Hos de patienter, hvis tumorer ved operationen forbliver fremskredne, med nodal involvering, på trods af præoperativ kemoterapi, har langsigtede resultater vist sig at være dårligere end dem, hvis tumorer reagerede godt, med fravær af nodal involvering ved dissektion. Disse data er baseret på den retrospektive analyse af de patienter, der var inkluderet i det oprindelige MAGIC-studie. Cirka 75 % af tumorerne viste sig at være i kategorien at have knuder involveret med cancer ved resektion på trods af præoperativ kemoterapi. For dette flertal af patienter med gastrisk cancer, som har en utilstrækkelig respons på præoperativ kemoterapi (dvs. som forbliver node-positive ved operation), er en alternativ tilgang til deres postoperative adjuverende behandling tilsyneladende nødvendig i stedet for blot at afslutte postoperativ kemoterapi.

Et rimeligt alternativ til behandling af patienter, der forbliver nodepositive ved operation, kunne være at inkorporere stråling i deres postoperative adjuverende behandling. Der er nogle beviser for denne tilgang, som kommer fra den sydkoreanske ARTIST-retssag. I ARTIST-studiet modtog patienter, der blev foretaget gastrectomy for mavekræft tilfældigt enten postoperativ kemoterapi eller kemoradiationsterapi. Selvom der ikke blev set en samlet overlevelsesfordel i ARTIST-studiet, havde knudepositive patienter i undergruppeanalyse en signifikant forbedring i sygdomsfri overlevelse med adjuverende kemoradioterapi versus adjuverende kemoterapi alene.

Forskellen i tumorrespons på præoperativ kemoterapi understøtter biologisk heterogenitet af disse tumorer. At forstå disse biologiske forskelle ville være uvurderlig for den fremtidige terapeutiske retning af deres håndtering. Disse forskelle er sandsynligvis komplekse, der eksisterer som baseline genetiske karakteristika ved diagnose, men også som dynamiske ændringer i disse karakteristika som reaktion på kemoterapi. Identifikation af disse karakteristika kunne gøre det muligt for klinikere at bestemme, hvilke patienters tumorer, der sandsynligvis ikke vil reagere på terapi på forhånd, eller hvordan man modificerer igangværende terapi som reaktion på tumorrespons og udvikling, mens terapien administreres. At vide, at tumorknuderespons på præoperativ kemoterapi er et surrogat for resultater hos disse patienter, kan give en vigtig komparator for grupper af genekspression og evolution.

Nyligt arbejde med karakterisering af gastrisk adenocarcinom tyder på, at der eksisterer fire forskellige molekylære undertyper. Disse undertyper er karakteriseret som Epstein-Barr virus positive, mikrosatellit ustabile, genomisk stabile og kromosom ustabile. Bestemmelse af de genetiske egenskaber, der giver anledning til hver kategori, er baseret på analyse af jomfru tumorprøver og tager således ikke hensyn til variationer, der opstår som reaktion på behandling. Ikke desto mindre er hver undertype karakteriseret ved ekspression eller mutation af specifikke gener eller genkategorier, der kan profileres gennem rutineanalyse. At korrelere disse genekspressioner til kliniske nodale responser på kemoterapi kan potentielt give indsigt i den biomarkørdrevne bestemmelse af adjuverende behandlingsudvælgelse i mavekræft. Derudover kunne overvågning af disse genekspressionsniveauer som reaktion på terapi og fremstilling af lignende korrelater give værdifuld information om tilpasningen af ​​adjuverende terapi til tumorens reaktion på behandling i realtid.

Generne forbundet med disse fire foreslåede undertyper af gastrisk cancer er imidlertid på ingen måde udtømmende, og ekspressionen eller ændringen af ​​andre gener kan give yderligere forudsigende og terapeutisk information til adjuverende behandling af disse cancere. At støbe et bredere net er stadig lettere at opnå, med fremkomsten af ​​genomisk profilering af tumorer. Især i tilfælde af profiler, der vurderer for ekspression af gener, der kan målrettes mod, kan evnen til at vurdere eller overvåge deres ekspression, som de relaterer til kemoterapirespons, have vigtige konsekvenser for at være i stand til at inkorporere terapierne i den adjuverende behandlingsproces på kritiske tidspunkter i behandlingssekvens.