Postoperativ kemoterapi eller kemoterapi efter preoperativ kemoterapi för magcancer (GABLE)

Gastriskt adenokarcinom, även känt som magcancer, är ett globalt hälsoproblem. Medan kirurgisk resektion fortfarande är det enda botande alternativet för patienter som utvecklar denna sjukdom, på grund av dess aggressiva natur och höga återfallsfrekvens, kräver alla utom de lägsta stadierna av magcancer ytterligare, adjuvant terapi utöver kirurgi. För närvarande finns två konkurrerande standarder för adjuvant behandling av magcancer: perioperativ kemoterapi (baserad på MAGIC-studien) och postoperativ kombinationsbehandling med kemoradiation (baserad på MacDonald Intergroup-studien). Dessa två standarder kom fram till baserat på två separata försök som inte direkt jämförde de två tillvägagångssätten, och därför anses båda tillvägagångssätten vara acceptabel. Flera modifieringar av kemoterapin som används i det perioperativa tillvägagångssättet har studerats och är nu också accepterade som standard. Urvalet härrör ofta från läkares preferenser och tumöregenskaper såsom symtom eller nodalstadium, och en tydlig riktlinje för när man ska välja ett adjuvant tillvägagångssätt framför det andra saknas.

För närvarande pågår analys av patientresultat från den stora, randomiserade fas III CRITICS-studien, och kommer att försöka svara på om ett tillvägagångssätt är tydligt gynnat. Patienter som ingick i CRITICS-studien fick alla preoperativ kemoterapi och standardiserad kirurgisk resektion. Patienterna randomiserades sedan för att få antingen kemoterapi eller kemoterapi postoperativt. Anmälan är stängd för CRITICS-provet; preliminära data tyder på att ingen av delarna av postoperativ behandling är överlägsen. Dessa tidiga data stödjer det som utövare länge har misstänkt, vilket är att ingen adjuvansstandard är universellt överlägsen, utan att tumörer från olika patienter och med olika egenskaper kommer att svara bättre på olika adjuvanta tillvägagångssätt.

Tyvärr är det oförutsägbart att veta vilka tumörer som svarar bättre på vilken terapi. Vissa kliniska egenskaper kan hjälpa läkare att ge en rekommendation för deras adjuvanta tillvägagångssätt. Till exempel är patienter som har tumörer som är symtomatiska, såsom med blödning eller gastrisk obstruktion, mindre benägna att tolerera flera månaders kirurgisk fördröjning medan kemoterapi administreras preoperativt, och kommer därför vanligtvis att erbjudas operation i förväg, följt av adjuvant kemoterapi. För de flesta patienter rekommenderas dock administrering av systemisk terapi före operation som en del av ett perioperativt tillvägagångssätt. Detta tillvägagångssätt gynnas på grund av den lokala kontrollen och minskningen av tumören som kan uppstå före operation, vilket tros leda till bättre resultat på lång sikt.

Men inte alla patienter kommer att uppleva ett svar på preoperativ kemoterapi. Hos de patienter vars tumörer vid operationen befunnits förbli avancerade, med nodal involvering, trots preoperativ kemoterapi, har långtidsresultaten visat sig vara sämre än de vars tumörer svarade bra, med frånvaro av nodal involvering vid dissektion. Dessa data är baserade på den retrospektiva analysen av de patienter som ingick i den ursprungliga MAGIC-studien. Ungefär 75 % av tumörerna befanns vara i kategorin att ha noder involverade i cancer vid resektion trots preoperativ kemoterapi. För denna majoritet av patienter med magcancer som har ett otillräckligt svar på preoperativ kemoterapi (d.v.s. som förblir nodpositiva vid operation), är det uppenbarligen nödvändigt med ett alternativt tillvägagångssätt till sin postoperativa adjuvanta behandling snarare än att bara fullborda postoperativ kemoterapi.

Ett rimligt alternativ för hantering av patienter som förblir nodpositiva vid operation kan vara att inkorporera strålning i sin postoperativa adjuvanta behandling. Det finns vissa bevis för detta tillvägagångssätt, som kommer från den sydkoreanska ARTIST-rättegången. I ARTIST-studien fick patienter som genomgick gastrectomy för magcancer slumpmässigt antingen postoperativ kemoterapi eller kemoradiationsbehandling. Även om ingen total överlevnadsfördel sågs i ARTIST-studien, hade nodpositiva patienter i subset-analys en signifikant förbättring av sjukdomsfri överlevnad med adjuvant kemoradioterapi jämfört med enbart adjuvant kemoterapi.

Skillnaden i tumörsvar på preoperativ kemoterapi stöder biologisk heterogenitet hos dessa tumörer. Att förstå dessa biologiska skillnader skulle vara ovärderligt för den framtida terapeutiska inriktningen av deras hantering. Dessa skillnader är sannolikt komplexa och existerar som genetiska grundegenskaper vid diagnos men också som dynamiska förändringar i dessa egenskaper som svar på kemoterapi. Att identifiera dessa egenskaper kan göra det möjligt för läkare att avgöra vilka patienters tumörer som sannolikt inte kommer att svara på terapi i förväg eller hur man kan modifiera pågående terapi som svar på tumörsvar och utveckling när terapin administreras. Att veta att tumörnodal svar på preoperativ kemoterapi är ett surrogat för resultat hos dessa patienter kan ge en viktig jämförelse för grupper av genuttryck och evolution.

Nyligen arbete med karakterisering av gastriskt adenokarcinom tyder på att fyra distinkta molekylära subtyper existerar. Dessa subtyper karakteriseras som Epstein-Barr-viruspositiva, mikrosatellitinstabila, genomiskt stabila och kromosominstabila. Bestämning av de genetiska egenskaper som ger upphov till varje kategori baseras på analys av jungfruliga tumörprover och tar således inte hänsyn till variationer som uppstår som svar på behandling. Ändå kännetecknas varje subtyp av uttryck eller mutation av specifika gener eller genkategorier som kan profileras genom rutinanalys. Att korrelera dessa genuttryck till kliniska nodalsvar på kemoterapi kan potentiellt ge insikter i den biomarkördrivna bestämningen av val av adjuvant behandling vid magcancer. Dessutom kan övervakning av dessa genuttrycksnivåer som svar på terapi och göra liknande korrelat ge värdefull information om anpassningen av adjuvant terapi till tumörens svar på behandling i realtid.

Generna associerade med dessa fyra föreslagna subtyper av magcancer är dock inte på något sätt uttömmande, och uttrycket eller förändringen av andra gener kan ge ytterligare prediktiv och terapeutisk information för adjuvansbehandling av dessa cancerformer. Att gjuta ett bredare nät blir allt lättare att åstadkomma, med tillkomsten av genomisk profilering av tumörer. Särskilt i fallet med profiler som bedömer för uttryck av målbara gener, kan förmågan att bedöma eller övervaka deras uttryck när de relaterar till kemoterapisvar ha viktiga konsekvenser för att kunna införliva terapierna i den adjuvanta behandlingsprocessen vid kritiska tillfällen i behandlingssekvens.