Pooperacyjna chemioradioterapia lub chemioterapia po przedoperacyjnej chemioterapii raka żołądka (GABLE)

Gruczolakorak żołądka, znany również jako rak żołądka, jest globalnym problemem zdrowotnym. Podczas gdy resekcja chirurgiczna pozostaje jedyną opcją wyleczenia dla pacjentów, u których rozwinie się ta choroba, ze względu na jej agresywny charakter i wysokie wskaźniki nawrotów, wszystkie oprócz najniższych stadiów raka żołądka wymagają dodatkowej terapii uzupełniającej oprócz operacji. Obecnie istnieją dwa konkurujące ze sobą standardy leczenia uzupełniającego raka żołądka: chemioterapia okołooperacyjna (na podstawie badania MAGIC) i pooperacyjna terapia skojarzona (na podstawie badania MacDonald Intergroup). Te dwa standardy zostały opracowane na podstawie dwóch oddzielnych prób, w których nie porównano bezpośrednio tych dwóch podejść, a zatem każde podejście jest uważane za dopuszczalne. Zbadano kilka modyfikacji chemioterapii stosowanej w podejściu okołooperacyjnym, które obecnie są również akceptowane jako standardowe. Wybór często wynika z preferencji lekarza i cech guza, takich jak objawy lub stopień zaawansowania guza, i brakuje jasnych wytycznych, kiedy wybrać jedno podejście adiuwantowe zamiast drugiego.

Obecnie trwa analiza wyników pacjentów z dużego, randomizowanego badania III fazy CRITICS i zostanie podjęta próba odpowiedzi, czy jedno podejście jest wyraźnie preferowane. Wszyscy pacjenci włączeni do badania CRITICS otrzymali przedoperacyjną chemioterapię i standaryzowaną resekcję chirurgiczną. Następnie pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej chemioterapię lub chemioradioterapię po operacji. Rejestracja do wersji próbnej CRITICS została zamknięta; wstępne dane sugerują, że żadna z grup leczenia pooperacyjnego nie jest lepsza. Te wczesne dane potwierdzają to, co praktycy od dawna podejrzewali, a mianowicie, że żaden standard adiuwantowy nie jest uniwersalnie lepszy, ale guzy pochodzące od różnych pacjentów i o różnych cechach będą lepiej reagować na różne podejścia adiuwantowe.

Niestety, wiedza o tym, które nowotwory lepiej zareagują na którą terapię, pozostaje nieprzewidywalna. Pewne cechy kliniczne mogą pomóc klinicystom w sformułowaniu zaleceń dotyczących leczenia uzupełniającego. Na przykład pacjenci z nowotworami objawowymi, takimi jak krwawienie lub niedrożność żołądka, rzadziej tolerują kilkumiesięczne opóźnienie chirurgiczne, podczas gdy chemioterapię podaje się przed operacją, a zatem zwykle proponuje się im operację z góry, a następnie uzupełniającą chemioradioterapię. U większości pacjentów zaleca się jednak zastosowanie terapii systemowej przed operacją w ramach postępowania okołooperacyjnego. To podejście jest preferowane ze względu na miejscową kontrolę i redukcję guza, które mogą wystąpić przed operacją, co, jak się uważa, prowadzi do lepszych wyników w dłuższej perspektywie.

Jednak nie wszyscy pacjenci doświadczą odpowiedzi na przedoperacyjną chemioterapię. Wykazano, że u tych pacjentów, u których podczas zabiegu chirurgicznego guzy pozostają zaawansowane, z zajęciem węzłów chłonnych pomimo przedoperacyjnej chemioterapii, długoterminowe wyniki są gorsze niż u pacjentów, u których guzy zareagowały dobrze, przy braku zajęcia węzłów chłonnych po wypreparowaniu. Dane te opierają się na retrospektywnej analizie tych pacjentów, którzy zostali włączeni do pierwotnego badania MAGIC. Stwierdzono, że około 75% guzów miało węzły chłonne związane z rakiem podczas resekcji pomimo przedoperacyjnej chemioterapii. Tak więc dla tej większości pacjentów z rakiem żołądka, którzy mają niewystarczającą odpowiedź na przedoperacyjną chemioterapię (tj.

Rozsądną alternatywą dla postępowania z pacjentami, u których podczas operacji pozostają zajęte węzły chłonne, może być włączenie promieniowania do pooperacyjnego leczenia uzupełniającego. Istnieją pewne dowody na to podejście, pochodzące z południowokoreańskiego badania ARTIST. W badaniu ARTIST pacjenci, którzy przeszli gastrektomię z powodu raka żołądka, otrzymywali losowo chemioterapię pooperacyjną lub chemioradioterapię. Chociaż w badaniu ARTIST nie zaobserwowano ogólnej poprawy w zakresie przeżycia, w analizie podzbiorów pacjenci z zajętymi węzłami chłonnymi wykazywali znaczną poprawę przeżycia wolnego od choroby po chemioradioterapii uzupełniającej w porównaniu z samą chemioterapią adjuwantową.

Rozbieżność w odpowiedzi guza na przedoperacyjną chemioterapię potwierdza biologiczną heterogenność tych guzów. Zrozumienie tych różnic biologicznych byłoby nieocenione dla przyszłego kierunku terapeutycznego ich leczenia. Różnice te są prawdopodobnie złożone i istnieją jako podstawowe cechy genetyczne w chwili rozpoznania, ale także jako dynamiczne zmiany tych cech w odpowiedzi na chemioterapię. Zidentyfikowanie tych cech może pozwolić klinicystom na określenie, które guzy pacjentów prawdopodobnie nie zareagują na terapię z góry lub jak zmodyfikować trwającą terapię w odpowiedzi na odpowiedź guza i ewolucję w miarę podawania terapii. Wiedząc, że odpowiedź węzłów guza na przedoperacyjną chemioterapię jest substytutem wyników u tych pacjentów, może stanowić ważny komparator dla grup ekspresji genów i ewolucji.

Ostatnie prace nad charakterystyką gruczolakoraka żołądka sugerują, że istnieją cztery odrębne podtypy molekularne. Te podtypy są scharakteryzowane jako dodatnie pod względem wirusa Epsteina-Barra, niestabilne mikrosatelitarnie, stabilne genomowo i niestabilne chromosomowo. Określenie cech genetycznych prowadzących do każdej kategorii opiera się na analizie próbek pierwotnego nowotworu, a zatem nie uwzględnia zmian, które pojawiają się w odpowiedzi na leczenie. Niemniej jednak każdy podtyp charakteryzuje się ekspresją lub mutacją określonych genów lub kategorii genów, które można profilować za pomocą rutynowej analizy. Skorelowanie tych ekspresji genów z klinicznymi odpowiedziami węzłów chłonnych na chemioterapię mogłoby potencjalnie dostarczyć wglądu w oparte na biomarkerach określanie wyboru leczenia adiuwantowego w raku żołądka. Ponadto monitorowanie tych poziomów ekspresji genów w odpowiedzi na terapię i tworzenie podobnych korelatów może dostarczyć cennych informacji na temat dostosowania terapii adjuwantowej do odpowiedzi guza na leczenie w czasie rzeczywistym.

Geny związane z tymi czterema proponowanymi podtypami raka żołądka nie są jednak w żaden sposób wyczerpujące, a ekspresja lub zmiana innych genów może dostarczyć dalszych informacji prognostycznych i terapeutycznych dla leczenia uzupełniającego tych nowotworów. Rzucanie szerszej sieci jest coraz łatwiejsze do osiągnięcia wraz z pojawieniem się profilowania genomowego nowotworów. Szczególnie w przypadku profili, które oceniają ekspresję genów docelowych, możliwość oceny lub monitorowania ich ekspresji w odniesieniu do odpowiedzi na chemioterapię może mieć istotne implikacje dla możliwości włączenia terapii do procesu leczenia adjuwantowego w krytycznych momentach w sekwencja leczenia.