Quimiorradiação pós-operatória ou quimioterapia após quimioterapia pré-operatória para cânceres gástricos (GABLE)

O adenocarcinoma gástrico, também conhecido como câncer de estômago, é um problema de saúde global. Embora a ressecção cirúrgica continue sendo a única opção curativa para pacientes que desenvolvem esta doença, devido à sua natureza agressiva e altas taxas de recorrência, todos, exceto os estágios mais baixos do câncer gástrico, requerem terapia adjuvante adicional além da cirurgia. Atualmente, existem dois padrões concorrentes para o tratamento adjuvante do câncer gástrico: quimioterapia perioperatória (baseada no estudo MAGIC) e terapia de quimiorradiação combinada pós-operatória (baseada no estudo MacDonald Intergroup). Esses dois padrões foram obtidos com base em dois ensaios separados que não compararam diretamente as duas abordagens e, portanto, qualquer abordagem é considerada aceitável. Várias modificações na quimioterapia usada na abordagem perioperatória foram estudadas e agora também são aceitas como padrão. A seleção muitas vezes deriva da preferência do médico e das características do tumor, como sintomas ou estágio nodal, e falta uma diretriz clara para quando selecionar uma abordagem adjuvante em detrimento da outra.

Atualmente, a análise dos resultados dos pacientes do grande estudo randomizado de fase III CRITICS está em andamento e tentará responder se uma abordagem é claramente favorecida. Todos os pacientes inscritos no estudo CRITICS receberam quimioterapia pré-operatória e ressecção cirúrgica padronizada. Os pacientes foram então randomizados para receber terapias de quimioterapia ou quimiorradiação no pós-operatório. As inscrições para o ensaio CRITICS estão encerradas; dados preliminares sugerem que nenhum braço do tratamento pós-operatório é superior. Esses dados iniciais corroboram o que os médicos há muito suspeitam, ou seja, que nenhum padrão adjuvante é universalmente superior, mas que tumores de pacientes diferentes e com características diferentes responderão melhor a diferentes abordagens adjuvantes.

Infelizmente, saber quais tumores responderão melhor a qual terapia permanece imprevisível. Certas características clínicas podem ajudar os médicos a fazer uma recomendação para sua abordagem adjuvante. Por exemplo, pacientes com tumores sintomáticos, como sangramento ou obstrução gástrica, têm menor probabilidade de tolerar vários meses de atraso cirúrgico enquanto a quimioterapia é administrada no pré-operatório e, portanto, normalmente serão oferecidas cirurgia inicial, seguida de quimiorradiação adjuvante. Para a maioria dos pacientes, no entanto, a administração de terapia sistêmica antes da cirurgia como parte de uma abordagem perioperatória é recomendada. Essa abordagem é favorecida por causa do controle local e redução do tumor que pode resultar antes da cirurgia, o que leva a melhores resultados a longo prazo.

No entanto, nem todos os pacientes terão uma resposta à quimioterapia pré-operatória. Naqueles pacientes cujos tumores permaneceram avançados na cirurgia, com envolvimento nodal, apesar da quimioterapia pré-operatória, os resultados a longo prazo mostraram-se piores do que aqueles cujos tumores responderam bem, com ausência de envolvimento nodal na dissecção. Esses dados são baseados na análise retrospectiva dos pacientes que foram incluídos no estudo MAGIC original. Aproximadamente 75% dos tumores estavam na categoria de nódulos envolvidos com câncer na ressecção, apesar da quimioterapia pré-operatória. Assim, para esta maioria dos pacientes com câncer gástrico que têm uma resposta inadequada à quimioterapia pré-operatória (ou seja, que permanecem com linfonodo positivo na cirurgia), uma abordagem alternativa para o tratamento adjuvante pós-operatório, em vez da mera conclusão da quimioterapia pós-operatória, é aparentemente necessária.

Uma alternativa razoável para o manejo de pacientes que permanecem com linfonodo positivo na cirurgia pode ser incorporar a radiação em seu tratamento adjuvante pós-operatório. Existem algumas evidências para essa abordagem, provenientes do estudo sul-coreano ARTIST. No estudo ARTIST, os pacientes submetidos à gastrectomia para câncer de estômago receberam aleatoriamente quimioterapia pós-operatória ou quimiorradiação. Embora nenhum benefício de sobrevida global tenha sido observado no estudo ARTIST, na análise de subconjunto, os pacientes com linfonodos positivos tiveram uma melhora significativa na sobrevida livre de doença com quimiorradioterapia adjuvante versus quimioterapia adjuvante isoladamente.

A disparidade nas respostas do tumor à quimioterapia pré-operatória sustenta a heterogeneidade biológica desses tumores. Compreender essas diferenças biológicas seria inestimável para a futura direção terapêutica de seu manejo. Essas diferenças são provavelmente complexas, existindo como características genéticas basais no momento do diagnóstico, mas também como mudanças dinâmicas nessas características em resposta à quimioterapia. A identificação dessas características pode permitir que os médicos determinem quais tumores dos pacientes provavelmente não responderão à terapia inicial ou como modificar a terapia em andamento em resposta à resposta e evolução do tumor à medida que a terapia é administrada. Saber que a resposta nodal do tumor à quimioterapia pré-operatória é um substituto para os resultados nesses pacientes pode fornecer um importante comparador para grupos de expressão gênica e evolução.

Trabalhos recentes sobre a caracterização do adenocarcinoma gástrico sugerem que existem quatro subtipos moleculares distintos. Esses subtipos são caracterizados como positivos para o vírus Epstein-Barr, microssatélites instáveis, genomicamente estáveis ​​e cromossômicos instáveis. A determinação das características genéticas que dão origem a cada categoria é baseada na análise de amostras de tumores virgens e, portanto, não considera as variações que surgem em resposta ao tratamento. No entanto, cada subtipo é caracterizado pela expressão ou mutação de genes específicos ou categorias de genes que podem ser perfilados por meio de análises de rotina. Correlacionar essas expressões gênicas com as respostas nodais clínicas à quimioterapia poderia potencialmente oferecer informações sobre a determinação impulsionada por biomarcadores da seleção do tratamento adjuvante no câncer gástrico. Além disso, monitorar esses níveis de expressão gênica em resposta à terapia e fazer correlatos semelhantes pode fornecer informações valiosas para a adaptação da terapia adjuvante à resposta do tumor ao tratamento em tempo real.

Os genes associados a esses quatro subtipos propostos de câncer gástrico não são de forma alguma exaustivos, no entanto, e a expressão ou alteração de outros genes pode fornecer mais informações preditivas e terapêuticas para o tratamento adjuvante desses cânceres. Lançar uma rede mais ampla é cada vez mais fácil de realizar, com o advento do perfil genômico de tumores. Particularmente no caso de perfis que avaliam a expressão de genes direcionáveis, a capacidade de avaliar ou monitorar sua expressão em relação à resposta à quimioterapia pode ter implicações importantes para poder incorporar as terapias no processo de tratamento adjuvante em momentos críticos no sequência de tratamento.