Chemioradioterapia postoperatoria o chemioterapia dopo chemioterapia preoperatoria per tumori gastrici (GABLE)

L'adenocarcinoma gastrico, noto anche come cancro allo stomaco, è un problema di salute globale. Mentre la resezione chirurgica rimane l'unica opzione curativa per i pazienti che sviluppano questa malattia, a causa della sua natura aggressiva e degli alti tassi di recidiva, tutti tranne gli stadi più bassi del cancro gastrico richiedono una terapia adiuvante aggiuntiva oltre alla chirurgia. Attualmente esistono due standard concorrenti per la gestione adiuvante del cancro gastrico: la chemioterapia perioperatoria (basata sullo studio MAGIC) e la chemioterapia combinata postoperatoria (basata sullo studio MacDonald Intergroup). Questi due standard sono stati ottenuti sulla base di due prove separate che non hanno confrontato direttamente i due approcci, e quindi entrambi gli approcci sono considerati accettabili. Diverse modifiche alla chemioterapia utilizzata nell'approccio perioperatorio sono state studiate e sono ora accettate anche come standard. La selezione spesso deriva dalla preferenza del medico e dalle caratteristiche del tumore come i sintomi o lo stadio linfonodale, e manca una chiara linea guida su quando selezionare un approccio adiuvante rispetto all'altro.

Attualmente, è in corso l'analisi degli esiti dei pazienti dell'ampio studio randomizzato di fase III CRITICS e si tenterà di rispondere se un approccio è chiaramente favorito. I pazienti arruolati nello studio CRITICS hanno ricevuto tutti la chemioterapia preoperatoria e la resezione chirurgica standardizzata. I pazienti sono stati quindi randomizzati a ricevere terapie chemioterapiche o chemioradioterapiche dopo l'intervento. Le iscrizioni alla sperimentazione CRITICS sono chiuse; i dati preliminari suggeriscono che nessuno dei due bracci del trattamento postoperatorio è superiore. Questi primi dati supportano ciò che i professionisti sospettavano da tempo, ovvero che nessuno standard adiuvante è universalmente superiore, ma che i tumori di pazienti diversi e con caratteristiche diverse risponderanno meglio a diversi approcci adiuvanti.

Sfortunatamente, sapere quali tumori risponderanno meglio a quale terapia rimane imprevedibile. Alcune caratteristiche cliniche possono aiutare i medici a formulare una raccomandazione per il loro approccio adiuvante. Ad esempio, i pazienti che hanno tumori sintomatici, come con sanguinamento o ostruzione gastrica, hanno meno probabilità di tollerare diversi mesi di ritardo chirurgico mentre la chemioterapia viene somministrata prima dell'intervento, e quindi verrà tipicamente offerto un intervento chirurgico iniziale, seguito da chemioradioterapia adiuvante. Per la maggior parte dei pazienti, tuttavia, si raccomanda la somministrazione di una terapia sistemica prima dell'intervento come parte di un approccio perioperatorio. Questo approccio è favorito a causa del controllo locale e della riduzione del tumore che può verificarsi prima dell'intervento chirurgico, che si ritiene porti a risultati migliori a lungo termine.

Tuttavia, non tutti i pazienti sperimenteranno una risposta alla chemioterapia preoperatoria. In quei pazienti i cui tumori sono trovati in chirurgia per rimanere avanzati, con coinvolgimento linfonodale, nonostante la chemioterapia preoperatoria, i risultati a lungo termine hanno dimostrato di essere peggiori di quelli i cui tumori hanno risposto bene, con l'assenza di coinvolgimento linfonodale alla dissezione. Questi dati si basano sull'analisi retrospettiva di quei pazienti che sono stati arruolati nello studio MAGIC originale. Circa il 75% dei tumori è risultato essere nella categoria dei linfonodi coinvolti con il cancro alla resezione nonostante la chemioterapia preoperatoria. Pertanto, per questa maggioranza di pazienti con carcinoma gastrico che hanno una risposta inadeguata alla chemioterapia preoperatoria (cioè che rimangono linfonodi positivi all'intervento), è apparentemente necessario un approccio alternativo al loro trattamento adiuvante postoperatorio piuttosto che il semplice completamento della chemioterapia postoperatoria.

Un'alternativa ragionevole per la gestione dei pazienti che rimangono linfonodi positivi all'intervento chirurgico potrebbe essere quella di incorporare la radioterapia nel loro trattamento adiuvante postoperatorio. Ci sono alcune prove di questo approccio, provenienti dal processo ARTIST della Corea del Sud. Nello studio ARTIST, i pazienti sottoposti a gastrectomia per cancro allo stomaco hanno ricevuto in modo casuale la chemioterapia post-operatoria o la chemioradioterapia. Sebbene nello studio ARTIST non sia stato osservato alcun beneficio in termini di sopravvivenza globale, nell'analisi dei sottogruppi, i pazienti con linfonodi positivi hanno avuto un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da malattia con la chemioradioterapia adiuvante rispetto alla sola chemioterapia adiuvante.

La disparità nelle risposte del tumore alla chemioterapia preoperatoria supporta l'eterogeneità biologica di questi tumori. La comprensione di queste differenze biologiche sarebbe preziosa per la futura direzione terapeutica della loro gestione. Queste differenze sono probabilmente complesse, esistenti come caratteristiche genetiche di base alla diagnosi ma anche come cambiamenti dinamici in queste caratteristiche in risposta alla chemioterapia. L'identificazione di queste caratteristiche potrebbe consentire ai medici di determinare quali tumori dei pazienti difficilmente rispondano alla terapia in anticipo o come modificare la terapia in corso in risposta alla risposta e all'evoluzione del tumore man mano che la terapia viene somministrata. Sapere che la risposta del linfonodo tumorale alla chemioterapia preoperatoria è un surrogato degli esiti in questi pazienti può fornire un importante confronto per gruppi di espressione genica ed evoluzione.

Un recente lavoro sulla caratterizzazione dell'adenocarcinoma gastrico suggerisce che esistono quattro distinti sottotipi molecolari. Questi sottotipi sono caratterizzati come virus di Epstein-Barr positivo, microsatellite instabile, genomicamente stabile e cromosoma instabile. La determinazione delle caratteristiche genetiche che danno origine a ciascuna categoria si basa sull'analisi di campioni tumorali vergini e quindi non tiene conto delle variazioni che si presentano in risposta al trattamento. Tuttavia, ogni sottotipo è caratterizzato dall'espressione o dalla mutazione di specifici geni o categorie di geni che possono essere profilati attraverso analisi di routine. La correlazione di queste espressioni geniche alle risposte nodali cliniche alla chemioterapia potrebbe potenzialmente offrire approfondimenti sulla determinazione guidata dai biomarcatori della selezione del trattamento adiuvante nel cancro gastrico. Inoltre, il monitoraggio di questi livelli di espressione genica in risposta alla terapia e la creazione di correlazioni simili potrebbero fornire preziose informazioni sull'adattamento della terapia adiuvante alla risposta del tumore al trattamento in tempo reale.

I geni associati a questi quattro sottotipi proposti di cancro gastrico, tuttavia, non sono affatto esaustivi e l'espressione o l'alterazione di altri geni può fornire ulteriori informazioni predittive e terapeutiche per il trattamento adiuvante di questi tumori. Lanciare una rete più ampia è sempre più facile da realizzare, con l'avvento della profilazione genomica dei tumori. In particolare nel caso di profili che valutano l'espressione di geni mirati, la capacità di valutare o monitorare la loro espressione in relazione alla risposta alla chemioterapia potrebbe avere importanti implicazioni per poter incorporare le terapie nel processo di trattamento adiuvante in momenti critici del sequenza di trattamento.