Leikkauksen jälkeinen kemoterapia tai kemoterapia mahasyöpien leikkausta edeltävän kemoterapian jälkeen (GABLE)

Mahalaukun adenokarsinooma, joka tunnetaan myös mahasyöpänä, on maailmanlaajuinen terveysongelma. Vaikka kirurginen resektio on edelleen ainoa parantava vaihtoehto potilaille, joille tämä sairaus kehittyy, sen aggressiivisen luonteen ja korkean uusiutumisasteen vuoksi kaikki mahasyövän alhaisimmat vaiheet vaativat ylimääräistä adjuvanttihoitoa leikkauksen lisäksi. Tällä hetkellä mahasyövän adjuvanttihoidossa on kaksi kilpailevaa standardia: perioperatiivinen kemoterapia (perustuu MAGIC-tutkimukseen) ja postoperatiivinen yhdistelmäkemoterapia (perustuu MacDonald Intergroup -tutkimukseen). Näihin kahteen standardiin päädyttiin kahden erillisen kokeen perusteella, joissa ei verrattu suoraan kahta lähestymistapaa, joten kumpaakin lähestymistapaa pidetään hyväksyttävänä. Useita modifikaatioita perioperatiivisessa lähestymistavassa käytettyyn kemoterapiaan on tutkittu, ja ne hyväksytään nyt myös vakiona. Valinta perustuu usein lääkärin mieltymykseen ja kasvaimen ominaisuuksiin, kuten oireisiin tai solmukohtaiseen vaiheeseen, ja selkeä ohjeistus sille, milloin valita yksi adjuvanttilähestymistapa toiseen verrattuna, puuttuu.

Tällä hetkellä laajan, satunnaistetun vaiheen III CRITICS-tutkimuksen potilaiden tulosten analysointi on meneillään, ja se yrittää vastata, jos jokin lähestymistapa on selvästi suositeltava. CRITICS-tutkimukseen osallistuneet potilaat saivat kaikki ennen leikkausta kemoterapiaa ja standardoitua kirurgista resektiota. Tämän jälkeen potilaat satunnaistettiin saamaan joko kemoterapiaa tai kemoterapiahoitoa leikkauksen jälkeen. Ilmoittautuminen CRITICS-tutkimukseen on suljettu; alustavat tiedot viittaavat siihen, että kumpikaan postoperatiivisen hoidon haara ei ole parempi. Nämä varhaiset tiedot tukevat sitä, mitä lääkärit ovat pitkään epäillyt, eli että mikään adjuvanttistandardi ei ole yleisesti parempi, vaan eri potilaiden kasvaimet, joilla on erilaiset ominaisuudet, reagoivat paremmin erilaisiin adjuvanttimenetelmiin.

Valitettavasti on mahdotonta tietää, mitkä kasvaimet reagoivat paremmin mihinkin hoitoon. Tietyt kliiniset ominaisuudet voivat auttaa kliinikoita antamaan suosituksen adjuvanttilähestymistapaansa. Esimerkiksi potilaat, joilla on oireellisia kasvaimia, kuten verenvuotoa tai mahalaukun tukkeumaa, eivät todennäköisesti siedä useiden kuukausien leikkausta, kun kemoterapiaa annetaan ennen leikkausta, ja näin ollen heille tarjotaan tyypillisesti etukäteisleikkaus, jota seuraa adjuvanttikemosäteilyhoito. Useimmille potilaille suositellaan kuitenkin systeemisen hoidon antamista ennen leikkausta osana perioperatiivista lähestymistapaa. Tätä lähestymistapaa suositaan paikallisen hallinnan ja kasvainten vähenemisen vuoksi, joka voi johtua ennen leikkausta, minkä uskotaan johtavan parempiin tuloksiin pitkällä aikavälillä.

Kaikki potilaat eivät kuitenkaan koe vastetta preoperatiiviseen kemoterapiaan. Niillä potilailla, joiden kasvainten havaitaan leikkauksessa pysyvän pitkälle edenneinä ja solmukohtaan osallistuneen, leikkausta edeltävästä kemoterapiasta huolimatta, pitkän aikavälin tulosten on osoitettu olevan huonompia kuin niillä potilailla, joiden kasvaimet reagoivat hyvin, koska solmukohtaa ei esiintynyt dissektion yhteydessä. Nämä tiedot perustuvat alkuperäiseen MAGIC-tutkimukseen osallistuneiden potilaiden retrospektiiviseen analyysiin. Noin 75 % kasvaimista havaittiin kuuluvan syöpään liittyvien solmukkeiden luokkiin leikkausta edeltävästä kemoterapiasta huolimatta. Näin ollen tälle enemmistölle mahasyöpäpotilaista, joilla on riittämätön vaste ennen leikkausta kemoterapiaa (eli jotka pysyvät solmukohtaisesti positiivisina leikkauksessa), vaihtoehtoinen lähestymistapa leikkauksen jälkeiseen adjuvanttihoitoon on ilmeisesti välttämätön pelkän postoperatiivisen kemoterapian loppuun saattamisen sijaan.

Yksi järkevä vaihtoehto leikkauksen jälkeen solmupositiivisten potilaiden hoitamiseksi voisi olla säteilyn sisällyttäminen leikkauksen jälkeiseen adjuvanttihoitoon. Tälle lähestymistavalle on todisteita, jotka ovat peräisin Etelä-Korean ARTIST-tutkimuksesta. ARTIST-tutkimuksessa potilaat, joille tehtiin mahalaukun poisto mahasyövän vuoksi, saivat satunnaisesti joko leikkauksen jälkeistä kemoterapiaa tai kemosädehoitoa. Vaikka ARTIST-tutkimuksessa ei havaittu yleistä eloonjäämishyötyä, alaryhmäanalyysissä solmukohtapositiivisten potilaiden sairausvapaa eloonjääminen parani merkittävästi adjuvanttisädehoitoa käytettäessä verrattuna pelkkään adjuvanttikemoterapiaan.

Kasvaimen vasteiden ero preoperatiiviseen kemoterapiaan tukee näiden kasvainten biologista heterogeenisyyttä. Näiden biologisten erojen ymmärtäminen olisi korvaamatonta niiden hoidon tulevalle terapeuttiselle suunnalle. Nämä erot ovat todennäköisesti monimutkaisia, ja ne esiintyvät geneettisinä perusominaisuuksina diagnoosin yhteydessä, mutta myös dynaamisina muutoksina näissä ominaisuuksissa vasteena kemoterapiaan. Näiden ominaisuuksien tunnistaminen voisi antaa kliinikoille mahdollisuuden määrittää, mitkä potilaiden kasvaimet eivät todennäköisesti reagoi hoitoon etukäteen tai kuinka muuttaa meneillään olevaa hoitoa vasteena kasvainvasteeseen ja evoluutioon hoidon aikana. Tietäminen, että kasvaimen solmuvaste preoperatiiviseen kemoterapiaan on näiden potilaiden tulosten korvike, voi tarjota tärkeän vertailun geenien ilmentymisen ja evoluution ryhmille.

Viimeaikainen mahalaukun adenokarsinooman karakterisointityö viittaa siihen, että on olemassa neljä erillistä molekyylialatyyppiä. Nämä alatyypit on luonnehdittu Epstein-Barr-viruspositiivisiksi, mikrosatelliittiepävakaiksi, genomistabiileiksi ja kromosomiepävakaiksi. Kunkin kategorian synnyttävien geneettisten ominaisuuksien määrittäminen perustuu neitseellisten kasvainnäytteiden analyysiin, eikä siinä siten oteta huomioon hoidon seurauksena syntyviä variaatioita. Siitä huolimatta jokaiselle alatyypille on ominaista tiettyjen geenien tai geenikategorioiden ilmentyminen tai mutaatio, jotka voidaan profiloida rutiinianalyysin avulla. Näiden geenien ilmentymien korreloiminen kliinisiin solmuvasteisiin kemoterapiaan voisi mahdollisesti tarjota oivalluksia biomarkkereihin perustuvasta adjuvanttihoidon valinnan määrittämisestä mahasyövässä. Lisäksi näiden geenien ilmentymistasojen seuranta vasteena terapialle ja samanlaisten korrelaatioiden tekeminen voisi tarjota arvokasta tietoa adjuvanttihoidon mukauttamisesta kasvaimen reaktioon hoitoon reaaliajassa.

Näihin neljään ehdotettuun mahasyövän alatyyppiin liittyvät geenit eivät kuitenkaan ole mitenkään tyhjentäviä, ja muiden geenien ilmentyminen tai muuttaminen voi tuottaa lisää ennustavaa ja terapeuttista tietoa näiden syöpien adjuvanttihoitoon. Leveämmän verkon luominen on yhä helpompaa toteuttaa kasvainten genomisen profiloinnin myötä. Erityisesti sellaisten profiilien tapauksessa, jotka arvioivat kohdennettavien geenien ilmentymistä, kyvyllä arvioida tai seurata niiden ilmentymistä, kun ne liittyvät kemoterapiavasteeseen, voi olla tärkeitä seurauksia terapioiden sisällyttämiseen adjuvanttihoitoprosessiin kriittisissä yhteyksissä hoitojakso.