Pooperační chemoradiace nebo chemoterapie po předoperační chemoterapii u rakoviny žaludku (GABLE)

Adenokarcinom žaludku, také známý jako rakovina žaludku, je globálním zdravotním problémem. Zatímco chirurgická resekce zůstává jedinou léčebnou možností pro pacienty, u kterých se toto onemocnění rozvine, kvůli jeho agresivní povaze a vysoké míře recidivy, všechny kromě nejnižších stadií karcinomu žaludku vyžadují kromě chirurgického zákroku další adjuvantní terapii. V současné době existují dva konkurenční standardy pro adjuvantní léčbu karcinomu žaludku: perioperační chemoterapie (na základě studie MAGIC) a pooperační kombinovaná chemoradiační terapie (na základě studie MacDonald Intergroup). K těmto dvěma standardům se dospělo na základě dvou samostatných studií, které tyto dva přístupy přímo neporovnávaly, a proto je každý přístup považován za přijatelný. Bylo studováno několik modifikací chemoterapie používané v perioperačním přístupu, které jsou nyní rovněž akceptovány jako standard. Výběr se často odvíjí od preferencí lékaře a charakteristik nádoru, jako jsou symptomy nebo stádium uzlin, a chybí jasné vodítko, kdy zvolit jeden adjuvantní přístup před druhým.

V současné době probíhá analýza výsledků pacientů z velké, randomizované studie fáze III CRITICS a pokusí se odpovědět, zda bude jednoznačně upřednostňován jeden přístup. Všichni pacienti zařazení do studie CRITICS podstoupili předoperační chemoterapii a standardizovanou chirurgickou resekci. Pacienti byli poté randomizováni k pooperačnímu podávání buď chemoterapie, nebo chemoradiační terapie. Přihlašování na zkoušku CRITICS je uzavřeno; předběžné údaje naznačují, že ani jedna větev pooperační léčby není lepší. Tato časná data podporují to, co praktici dlouho předpokládali, a sice, že žádný standard adjuvans není univerzálně lepší, ale že nádory od různých pacientů a s různými charakteristikami budou lépe reagovat na různé adjuvantní přístupy.

Bohužel, vědět, které nádory budou lépe reagovat na kterou terapii, zůstává nepředvídatelné. Některé klinické rysy mohou lékařům pomoci při doporučení jejich adjuvantního přístupu. Například pacienti, kteří mají nádory, které jsou symptomatické, jako je krvácení nebo žaludeční obstrukce, s menší pravděpodobností tolerují několik měsíců odložení chirurgického zákroku při předoperačním podávání chemoterapie, a proto jim bude typicky nabídnuta operace předem, po níž následuje adjuvantní chemoradiace. U většiny pacientů se však doporučuje podání systémové terapie před operací jako součást perioperačního přístupu. Tento přístup je upřednostňován kvůli lokální kontrole a redukci nádoru, ke kterému může dojít před operací, o čemž se předpokládá, že vede k lepším výsledkům v dlouhodobém horizontu.

Ne všichni pacienti však zaznamenají odpověď na předoperační chemoterapii. U těch pacientů, u kterých bylo při operaci zjištěno, že nádory zůstávají pokročilé, s postižením uzlin, navzdory předoperační chemoterapii, se dlouhodobé výsledky ukázaly jako horší než u pacientů, jejichž nádory reagovaly dobře, s absencí postižení uzlin po disekci. Tato data jsou založena na retrospektivní analýze těch pacientů, kteří byli zařazeni do původní studie MAGIC. Přibližně 75 % nádorů bylo zjištěno v kategorii s uzlinami postiženými rakovinou při resekci navzdory předoperační chemoterapii. Pro tuto většinu pacientů s karcinomem žaludku, kteří mají nedostatečnou odpověď na předoperační chemoterapii (tj. kteří při operaci zůstávají pozitivní v uzlinách), je tedy zřejmě nezbytný alternativní přístup k jejich pooperační adjuvantní léčbě spíše než pouhé dokončení pooperační chemoterapie.

Jednou rozumnou alternativou pro léčbu pacientů, kteří při operaci zůstanou pozitivní, by mohlo být začlenění ozařování do jejich pooperační adjuvantní léčby. Existují určité důkazy pro tento přístup, pocházející z jihokorejské studie ARTIST. Ve studii ARTIST pacienti, kteří podstoupili gastrektomii pro rakovinu žaludku, náhodně dostávali pooperační chemoterapii nebo chemoradiační terapii. Ačkoli ve studii ARTIST nebyl celkově pozorován žádný přínos pro celkové přežití, v analýze podskupin měli pacienti s pozitivními uzlinami významné zlepšení přežití bez onemocnění při adjuvantní chemoradioterapii oproti samotné adjuvantní chemoterapii.

Rozdíl v odpovědích nádorů na předoperační chemoterapii podporuje biologickou heterogenitu těchto nádorů. Pochopení těchto biologických rozdílů by bylo neocenitelné pro budoucí terapeutický směr jejich léčby. Tyto rozdíly jsou pravděpodobně komplexní, existují jako základní genetické charakteristiky při diagnóze, ale také jako dynamické změny těchto charakteristik v reakci na chemoterapii. Identifikace těchto charakteristik by mohla lékařům umožnit předem určit, u kterých nádorů pacientů je nepravděpodobné, že budou reagovat na terapii, nebo jak upravit probíhající terapii v reakci na reakci nádoru a vývoj během podávání terapie. Vědomí, že odpověď nádorových uzlin na předoperační chemoterapii je náhradou za výsledky u těchto pacientů, může poskytnout důležitý komparátor pro skupiny genové exprese a evoluce.

Nedávná práce na charakterizaci adenokarcinomu žaludku naznačuje, že existují čtyři odlišné molekulární podtypy. Tyto podtypy jsou charakterizovány jako pozitivní na virus Epstein-Barrové, mikrosatelitní nestabilní, genomicky stabilní a chromozomově nestabilní. Určení genetických znaků, které vedly ke každé kategorii, je založeno na analýze vzorků panenského nádoru, a proto nezohledňuje variace, které vznikají v reakci na léčbu. Nicméně každý podtyp je charakterizován expresí nebo mutací specifických genů nebo kategorií genů, které lze profilovat pomocí rutinní analýzy. Korelace těchto genových expresí s klinickými uzlovými odpověďmi na chemoterapii by mohla potenciálně nabídnout pohled na biomarkery řízené stanovení výběru adjuvantní léčby u rakoviny žaludku. Navíc monitorování těchto hladin genové exprese v reakci na terapii a vytváření podobných korelátů by mohlo poskytnout cenné informace pro přizpůsobení adjuvantní terapie na odpověď nádoru na léčbu v reálném čase.

Geny spojené s těmito čtyřmi navrhovanými podtypy rakoviny žaludku však nejsou v žádném případě vyčerpávající a exprese nebo změna jiných genů může poskytnout další prediktivní a terapeutické informace pro adjuvantní léčbu těchto rakovin. S příchodem genomového profilování nádorů je stále snazší vytvořit širší síť. Zejména v případě profilů, které hodnotí expresi cílitelných genů, by schopnost hodnotit nebo monitorovat jejich expresi, pokud jde o odpověď na chemoterapii, mohla mít důležité důsledky pro schopnost začlenit terapie do procesu adjuvantní léčby v kritických bodech v sled ošetření.