Quimiorradiación posoperatoria o quimioterapia después de la quimioterapia preoperatoria para cánceres gástricos (GABLE)

El adenocarcinoma gástrico, también conocido como cáncer de estómago, es un problema de salud mundial. Si bien la resección quirúrgica sigue siendo la única opción curativa para los pacientes que desarrollan esta enfermedad, debido a su naturaleza agresiva y altas tasas de recurrencia, todos los estadios de cáncer gástrico, excepto los más bajos, requieren terapia adyuvante adicional además de la cirugía. Actualmente, existen dos estándares en competencia para el tratamiento adyuvante del cáncer gástrico: quimioterapia perioperatoria (basada en el estudio MAGIC) y quimiorradioterapia posoperatoria combinada (basada en el estudio MacDonald Intergroup). Se llegó a estos dos estándares en base a dos ensayos separados que no compararon directamente los dos enfoques y, por lo tanto, cualquiera de los dos enfoques se considera aceptable. Se han estudiado varias modificaciones a la quimioterapia utilizada en el abordaje perioperatorio y ahora también se aceptan como estándar. La selección a menudo se deriva de la preferencia del médico y las características del tumor, como los síntomas o el estadio ganglionar, y falta una guía clara sobre cuándo seleccionar un enfoque adyuvante sobre el otro.

Actualmente, el análisis de los resultados de los pacientes del gran ensayo aleatorizado de fase III CRITICS está en curso e intentará responder si se favorece claramente un enfoque. Todos los pacientes inscritos en el ensayo CRITICS recibieron quimioterapia preoperatoria y resección quirúrgica estandarizada. Luego, los pacientes fueron aleatorizados para recibir quimioterapia o quimiorradioterapia después de la operación. La inscripción está cerrada para el ensayo CRITICS; los datos preliminares sugieren que ninguno de los brazos del tratamiento posoperatorio es superior. Estos primeros datos respaldan lo que los médicos han sospechado durante mucho tiempo, que es que ningún estándar adyuvante es universalmente superior, sino que los tumores de diferentes pacientes y con diferentes características responderán mejor a diferentes enfoques adyuvantes.

Desafortunadamente, saber qué tumores responderán mejor a qué terapia sigue siendo impredecible. Ciertas características clínicas pueden ayudar a los médicos a hacer una recomendación para su enfoque adyuvante. Por ejemplo, es menos probable que los pacientes que tienen tumores que son sintomáticos, como sangrado u obstrucción gástrica, toleren varios meses de demora quirúrgica mientras se administra quimioterapia antes de la operación y, por lo tanto, generalmente se les ofrecerá cirugía inicial, seguida de quimiorradiación adyuvante. Para la mayoría de los pacientes, sin embargo, se recomienda la administración de terapia sistémica antes de la cirugía como parte de un abordaje perioperatorio. Este enfoque se ve favorecido por el control local y la reducción del tumor que puede resultar antes de la cirugía, lo que se cree que conduce a mejores resultados a largo plazo.

Sin embargo, no todos los pacientes experimentarán una respuesta a la quimioterapia preoperatoria. En aquellos pacientes cuyos tumores se encontraron en la cirugía para permanecer avanzados, con afectación ganglionar, a pesar de la quimioterapia preoperatoria, se ha demostrado que los resultados a largo plazo son peores que aquellos cuyos tumores respondieron bien, sin afectación ganglionar tras la disección. Estos datos se basan en el análisis retrospectivo de aquellos pacientes que participaron en el estudio MAGIC original. Se encontró que aproximadamente el 75 % de los tumores estaban en la categoría de tener ganglios involucrados con cáncer en la resección a pesar de la quimioterapia preoperatoria. Por lo tanto, para esta mayoría de pacientes con cáncer gástrico que tienen una respuesta inadecuada a la quimioterapia preoperatoria (es decir, que permanecen con ganglios positivos en la cirugía), aparentemente es necesario un enfoque alternativo para su tratamiento adyuvante posoperatorio en lugar de simplemente completar la quimioterapia posoperatoria.

Una alternativa razonable para el manejo de pacientes que siguen teniendo ganglios positivos en la cirugía podría ser incorporar radiación en su tratamiento adyuvante posoperatorio. Hay algunas pruebas de este enfoque, provenientes del ensayo ARTIST de Corea del Sur. En el ensayo ARTIST, los pacientes que se sometieron a gastrectomía por cáncer de estómago recibieron al azar quimioterapia posoperatoria o quimiorradioterapia. Aunque en el estudio ARTIST no se observó un beneficio general en la supervivencia, en el análisis de subgrupos, los pacientes con ganglios positivos tuvieron una mejora significativa en la supervivencia libre de enfermedad con quimiorradioterapia adyuvante en comparación con quimioterapia adyuvante sola.

La disparidad en las respuestas tumorales a la quimioterapia preoperatoria respalda la heterogeneidad biológica de estos tumores. Comprender estas diferencias biológicas sería invaluable para la futura dirección terapéutica de su manejo. Es probable que estas diferencias sean complejas y existan como características genéticas iniciales en el momento del diagnóstico, pero también como cambios dinámicos en estas características en respuesta a la quimioterapia. La identificación de estas características podría permitir a los médicos determinar qué tumores de los pacientes es poco probable que respondan a la terapia por adelantado o cómo modificar la terapia en curso en respuesta a la respuesta del tumor y la evolución a medida que se administra la terapia. Saber que la respuesta del ganglio tumoral a la quimioterapia preoperatoria es un sustituto de los resultados en estos pacientes puede proporcionar un comparador importante para grupos de expresión y evolución de genes.

Trabajos recientes sobre la caracterización del adenocarcinoma gástrico sugieren que existen cuatro subtipos moleculares distintos. Estos subtipos se caracterizan como virus de Epstein-Barr positivos, microsatélites inestables, genómicamente estables y cromosómicamente inestables. La determinación de las características genéticas que dan lugar a cada categoría se basa en el análisis de muestras de tumores vírgenes y, por lo tanto, no considera las variaciones que surgen en respuesta al tratamiento. No obstante, cada subtipo se caracteriza por la expresión o mutación de genes específicos o categorías de genes que pueden perfilarse mediante análisis de rutina. La correlación de estas expresiones génicas con las respuestas ganglionares clínicas a la quimioterapia podría potencialmente ofrecer información sobre la determinación impulsada por biomarcadores de la selección del tratamiento adyuvante en el cáncer gástrico. Además, monitorear estos niveles de expresión génica en respuesta a la terapia y hacer correlatos similares podría proporcionar información valiosa sobre la adaptación de la terapia adyuvante a la respuesta del tumor al tratamiento en tiempo real.

Sin embargo, los genes asociados con estos cuatro subtipos propuestos de cáncer gástrico no son exhaustivos y la expresión o alteración de otros genes puede proporcionar información predictiva y terapéutica adicional para el tratamiento adyuvante de estos cánceres. Lanzar una red más amplia es cada vez más fácil de lograr, con el advenimiento del perfil genómico de los tumores. Particularmente en el caso de los perfiles que evalúan la expresión de genes objetivo, la capacidad de evaluar o monitorear su expresión en relación con la respuesta a la quimioterapia podría tener implicaciones importantes para poder incorporar las terapias en el proceso de tratamiento adyuvante en momentos críticos en el secuencia de tratamiento.