Postoperatieve chemoradiatie of chemotherapie na preoperatieve chemotherapie voor maagkanker (GABLE)

Maagcarcinoom, ook wel maagkanker genoemd, is een wereldwijd gezondheidsprobleem. Hoewel chirurgische resectie de enige curatieve optie blijft voor patiënten die deze ziekte ontwikkelen, vanwege de agressieve aard en hoge recidiefpercentages, vereisen alle behalve de laagste stadia van maagkanker aanvullende, adjuvante therapie naast chirurgie. Momenteel bestaan ​​er twee concurrerende standaarden voor de adjuvante behandeling van maagkanker: peri-operatieve chemotherapie (gebaseerd op de MAGIC-studie) en postoperatieve combinatietherapie met chemoradiatie (gebaseerd op de MacDonald Intergroup-studie). Deze twee standaarden zijn tot stand gekomen op basis van twee afzonderlijke onderzoeken die de twee benaderingen niet rechtstreeks vergeleken, en daarom wordt elke benadering als acceptabel beschouwd. Verschillende aanpassingen aan de chemotherapie die wordt gebruikt in de peri-operatieve aanpak zijn bestudeerd en worden nu ook als standaard geaccepteerd. Selectie komt vaak voort uit de voorkeur van de arts en tumorkenmerken zoals symptomen of nodaal stadium, en een duidelijke richtlijn voor wanneer de ene adjuvante benadering boven de andere moet worden gekozen, ontbreekt.

Momenteel is de analyse van patiëntuitkomsten van de grote, gerandomiseerde fase III CRITICS-studie aan de gang, en zal worden geprobeerd een antwoord te geven als één benadering duidelijk de voorkeur heeft. Patiënten die deelnamen aan de CRITICS-studie kregen allemaal preoperatieve chemotherapie en gestandaardiseerde chirurgische resectie. Patiënten werden vervolgens gerandomiseerd om postoperatief chemotherapie of chemoradiatietherapie te krijgen. De inschrijving voor de CRITICS-proef is gesloten; voorlopige gegevens suggereren dat geen van beide armen van postoperatieve behandeling superieur is. Deze vroege gegevens ondersteunen wat beoefenaars al lang vermoedden, namelijk dat geen enkele adjuvante standaard universeel superieur is, maar dat tumoren van verschillende patiënten en met verschillende kenmerken beter zullen reageren op verschillende adjuvante benaderingen.

Helaas blijft het onvoorspelbaar om te weten welke tumoren beter zullen reageren op welke therapie. Bepaalde klinische kenmerken kunnen clinici helpen om een ​​aanbeveling te doen voor hun adjuvante aanpak. Patiënten met tumoren die symptomatisch zijn, zoals met bloedingen of maagobstructie, zullen bijvoorbeeld minder snel een chirurgische vertraging van enkele maanden tolereren terwijl chemotherapie preoperatief wordt toegediend, en zullen daarom doorgaans een voorafgaande operatie krijgen, gevolgd door adjuvante chemoradiatie. Voor de meeste patiënten wordt echter de toediening van systemische therapie voorafgaand aan de operatie aanbevolen als onderdeel van een perioperatieve aanpak. Deze aanpak heeft de voorkeur vanwege de lokale controle en vermindering van de tumor die kan optreden voorafgaand aan de operatie, waarvan wordt aangenomen dat dit op de lange termijn tot betere resultaten leidt.

Niet alle patiënten zullen echter een reactie op preoperatieve chemotherapie ervaren. Bij die patiënten van wie bij de operatie is vastgesteld dat de tumoren gevorderd blijven, met aantasting van de knopen, ondanks preoperatieve chemotherapie, is aangetoond dat de langetermijnresultaten slechter zijn dan die van wie de tumoren goed reageerden, met de afwezigheid van aantasting van de knopen bij dissectie. Deze gegevens zijn gebaseerd op de retrospectieve analyse van de patiënten die deelnamen aan de oorspronkelijke MAGIC-studie. Ongeveer 75% van de tumoren bleek ondanks preoperatieve chemotherapie in de categorie van knooppunten te hebben die betrokken waren bij kanker bij resectie. Dus voor deze meerderheid van de patiënten met maagkanker die onvoldoende reageren op preoperatieve chemotherapie (d.w.z. die klierpositief blijven bij de operatie), is blijkbaar een alternatieve benadering van hun postoperatieve adjuvante behandeling nodig in plaats van louter voltooiing van postoperatieve chemotherapie.

Een redelijk alternatief voor de behandeling van patiënten die tijdens de operatie klierpositief blijven, zou kunnen zijn om bestraling op te nemen in hun postoperatieve adjuvante behandeling. Er is enig bewijs voor deze aanpak, afkomstig van de Zuid-Koreaanse ARTIST-rechtszaak. In het ARTIST-onderzoek kregen patiënten die een gastrectomie ondergingen wegens maagkanker willekeurig postoperatieve chemotherapie of chemoradiatie. Hoewel er in het ARTIST-onderzoek geen algemeen overlevingsvoordeel werd gezien, hadden klier-positieve patiënten in subgroepanalyse een significante verbetering in ziektevrije overleving met adjuvante chemoradiotherapie versus adjuvante chemotherapie alleen.

De ongelijkheid in tumorreacties op preoperatieve chemotherapie ondersteunt de biologische heterogeniteit van deze tumoren. Het begrijpen van deze biologische verschillen zou van onschatbare waarde zijn voor de toekomstige therapeutische richting van hun behandeling. Deze verschillen zijn waarschijnlijk complex en bestaan ​​als genetische basiskenmerken bij diagnose, maar ook als dynamische veranderingen in deze kenmerken als reactie op chemotherapie. Het identificeren van deze kenmerken zou clinici in staat kunnen stellen te bepalen van welke tumoren van patiënten het onwaarschijnlijk is dat ze vooraf op therapie zullen reageren of hoe lopende therapie kan worden aangepast als reactie op tumorrespons en evolutie naarmate de therapie wordt toegediend. Wetende dat de tumornodale respons op preoperatieve chemotherapie een surrogaat is voor de resultaten bij deze patiënten, kan een belangrijke comparator zijn voor groepen van genexpressie en evolutie.

Recent werk naar de karakterisering van adenocarcinoom van de maag suggereert dat er vier verschillende moleculaire subtypen bestaan. Deze subtypen worden gekenmerkt als Epstein-Barr-viruspositief, microsatelliet onstabiel, genomisch stabiel en chromosoom instabiel. Bepaling van de genetische kenmerken die aanleiding geven tot elke categorie is gebaseerd op analyse van nieuwe tumormonsters en houdt dus geen rekening met variaties die optreden als reactie op de behandeling. Desalniettemin wordt elk subtype gekenmerkt door de expressie of mutatie van specifieke genen of gencategorieën die kunnen worden geprofileerd door middel van routinematige analyse. Het correleren van deze genexpressies met klinische knooppuntreacties op chemotherapie zou mogelijk inzicht kunnen bieden in de biomarkergestuurde bepaling van adjuvante behandelingsselectie bij maagkanker. Bovendien zou het monitoren van deze genexpressieniveaus als reactie op therapie en het maken van vergelijkbare correlaten waardevolle informatie kunnen opleveren voor de aanpassing van adjuvante therapie aan de reactie van de tumor op behandeling in realtime.

De genen die geassocieerd zijn met deze vier voorgestelde subtypes van maagkanker zijn echter geenszins uitputtend, en de expressie of wijziging van andere genen kan verdere voorspellende en therapeutische informatie opleveren voor de adjuvante behandeling van deze kankers. Met de komst van genomische profilering van tumoren wordt het steeds gemakkelijker om een ​​breder net uit te werpen. Met name in het geval van profielen die de expressie van genen waarop kan worden gestuurd beoordelen, kan het vermogen om hun expressie te beoordelen of te controleren, aangezien ze betrekking hebben op de respons op chemotherapie, belangrijke implicaties hebben voor het kunnen integreren van de therapieën in het adjuvante behandelingsproces op kritieke momenten in de volgorde van behandeling.