Postoperativ kjemoterapi eller kjemoterapi etter preoperativ kjemoterapi for gastrisk kreft (GABLE)

Gastrisk adenokarsinom, også kjent som magekreft, er et globalt helseproblem. Mens kirurgisk reseksjon fortsatt er det eneste kurative alternativet for pasienter som utvikler denne sykdommen, på grunn av dens aggressive natur og høye tilbakefallsrater, krever alle unntatt de laveste stadiene av magekreft ytterligere, adjuvant terapi i tillegg til kirurgi. For tiden eksisterer det to konkurrerende standarder for adjuvant behandling av magekreft: perioperativ kjemoterapi (basert på MAGIC-studien), og postoperativ kombinasjonsbehandling med kjemoterapi (basert på MacDonald Intergroup-studien). Disse to standardene ble oppnådd basert på to separate forsøk som ikke direkte sammenlignet de to tilnærmingene, og derfor anses begge tilnærmingene som akseptable. Flere modifikasjoner av kjemoterapien brukt i den perioperative tilnærmingen har blitt studert og er nå også akseptert som standard. Utvelgelse kommer ofte fra legens preferanser og tumorkarakteristikker som symptomer eller nodalstadium, og en klar retningslinje for når man skal velge en adjuvant tilnærming fremfor den andre mangler.

For tiden pågår analyse av pasientutfall fra den store, randomiserte fase III CRITICS-studien, og vil forsøke å svare på om en tilnærming er klart foretrukket. Pasienter som ble registrert i CRITICS-studien fikk alle preoperativ kjemoterapi og standardisert kirurgisk reseksjon. Pasientene ble deretter randomisert til å motta enten kjemoterapi eller kjemoterapi postoperativt. Påmeldingen er stengt for CRITICS-prøven; Foreløpige data tyder på at ingen av armene av postoperativ behandling er overlegne. Disse tidlige dataene støtter det som utøvere lenge har mistenkt, som er at ingen adjuvansstandard er universelt overlegen, men at svulster fra forskjellige pasienter og med ulike egenskaper vil reagere bedre på forskjellige adjuvante tilnærminger.

Dessverre er det uforutsigbart å vite hvilke svulster som vil reagere bedre på hvilken terapi. Visse kliniske egenskaper kan hjelpe klinikere med å gi en anbefaling for deres adjuvante tilnærming. For eksempel er det mindre sannsynlig at pasienter som har svulster som er symptomatiske, for eksempel med blødning eller gastrisk obstruksjon, tolererer flere måneders kirurgisk forsinkelse mens kjemoterapi administreres preoperativt, og vil derfor typisk bli tilbudt kirurgi på forhånd, etterfulgt av adjuvant kjemoterapi. For de fleste pasienter anbefales imidlertid administrering av systemisk terapi før kirurgi som en del av en perioperativ tilnærming. Denne tilnærmingen er foretrukket på grunn av den lokale kontrollen og reduksjonen i svulsten som kan oppstå før operasjonen, som antas å føre til bedre resultater på lang sikt.

Imidlertid vil ikke alle pasienter oppleve respons på preoperativ kjemoterapi. Hos de pasientene hvis svulster ved operasjonen er funnet å forbli avanserte, med nodal involvering, til tross for preoperativ kjemoterapi, har langtidsutfall vist seg å være dårligere enn de hvis svulster responderte godt, med fravær av nodal involvering ved disseksjon. Disse dataene er basert på den retrospektive analysen av de pasientene som ble registrert i den opprinnelige MAGIC-studien. Omtrent 75 % av svulstene ble funnet å være i kategorien å ha noder involvert med kreft ved reseksjon til tross for preoperativ kjemoterapi. For dette flertallet av pasienter med magekreft som har en utilstrekkelig respons på preoperativ kjemoterapi (dvs. som forblir nodepositive ved kirurgi), er det tilsynelatende nødvendig med en alternativ tilnærming til deres postoperative adjuvante behandling snarere enn bare fullføring av postoperativ kjemoterapi.

Et rimelig alternativ for behandling av pasienter som forblir nodepositive ved operasjon kan være å inkorporere stråling i sin postoperative adjuvante behandling. Det er noen bevis for denne tilnærmingen, som kommer fra den sørkoreanske ARTIST-rettssaken. I ARTIST-studien fikk pasienter som gjennomgikk gastrektomi for magekreft tilfeldig enten postoperativ kjemoterapi eller kjemoterapi. Selv om ingen total overlevelsesgevinst ble sett totalt i ARTIST-studien, hadde nodepositive pasienter i undergruppeanalyse en signifikant forbedring i sykdomsfri overlevelse med adjuvant kjemoradioterapi versus adjuvant kjemoterapi alene.

Ulikheten i tumorresponser på preoperativ kjemoterapi støtter biologisk heterogenitet av disse svulstene. Å forstå disse biologiske forskjellene vil være uvurderlig for den fremtidige terapeutiske retningen for deres behandling. Disse forskjellene er sannsynligvis komplekse, og eksisterer som grunnleggende genetiske egenskaper ved diagnose, men også som dynamiske endringer i disse egenskapene som respons på kjemoterapi. Identifisering av disse egenskapene kan gjøre det mulig for klinikere å avgjøre hvilke pasienters svulster som sannsynligvis ikke vil reagere på terapi på forhånd, eller hvordan man kan modifisere pågående terapi som respons på svulstrespons og -utvikling mens terapien administreres. Å vite at tumornodal respons på preoperativ kjemoterapi er et surrogat for utfall hos disse pasientene, kan gi en viktig komparator for grupper av genuttrykk og evolusjon.

Nylig arbeid med karakterisering av gastrisk adenokarsinom antyder at fire distinkte molekylære subtyper eksisterer. Disse undertypene er karakterisert som Epstein-Barr-virus-positive, mikrosatellitt-ustabile, genomisk stabile og kromosom-ustabile. Bestemmelse av de genetiske egenskapene som gir opphav til hver kategori er basert på analyse av jomfruelige tumorprøver, og tar derfor ikke hensyn til variasjoner som oppstår som respons på behandling. Likevel er hver undertype preget av uttrykk eller mutasjon av spesifikke gener eller genkategorier som kan profileres gjennom rutineanalyse. Å korrelere disse genuttrykkene til kliniske nodalresponser på kjemoterapi kan potensielt gi innsikt i den biomarkørdrevne bestemmelsen av valg av adjuvant behandling i magekreft. I tillegg kan overvåking av disse genekspresjonsnivåene som respons på terapi og lage lignende korrelater gi verdifull informasjon om tilpasningen av adjuvant terapi til svulstens respons på behandling i sanntid.

Genene assosiert med disse fire foreslåtte undertypene av magekreft er imidlertid på ingen måte uttømmende, og uttrykket eller endringen av andre gener kan gi ytterligere prediktiv og terapeutisk informasjon for adjuvansbehandling av disse kreftformene. Å kaste et bredere nett er stadig lettere å oppnå, med bruk av genomisk profilering av svulster. Spesielt når det gjelder profiler som vurderer for ekspresjon av gener som kan målrettes mot, kan evnen til å vurdere eller overvåke for deres uttrykk når de er relatert til kjemoterapirespons ha viktige implikasjoner for å kunne inkorporere terapiene i den adjuvante behandlingsprosessen på kritiske tidspunkter i behandlingssekvens.