Послеоперационная химиолучевая терапия или химиотерапия после предоперационной химиотерапии рака желудка (GABLE)

Аденокарцинома желудка, также известная как рак желудка, является глобальной проблемой здравоохранения. Хотя хирургическая резекция остается единственным методом лечения пациентов, у которых развивается это заболевание, из-за его агрессивного характера и высокой частоты рецидивов все стадии рака желудка, кроме самых низких, требуют дополнительной адъювантной терапии в дополнение к хирургическому вмешательству. В настоящее время существуют два конкурирующих стандарта адъювантного лечения рака желудка: периоперационная химиотерапия (на основе исследования MAGIC) и послеоперационная комбинированная химиолучевая терапия (на основе исследования MacDonald Intergroup). Эти два стандарта были разработаны на основе двух отдельных испытаний, в которых не проводилось прямого сравнения двух подходов, поэтому любой подход считается приемлемым. Несколько модификаций химиотерапии, используемой в периоперационном подходе, были изучены и в настоящее время также приняты в качестве стандарта. Выбор часто зависит от предпочтений врача и характеристик опухоли, таких как симптомы или узловая стадия, и отсутствуют четкие рекомендации относительно того, когда следует выбирать один адъювантный подход вместо другого.

В настоящее время продолжается анализ исходов пациентов из крупного рандомизированного исследования III фазы CRITICS, и мы попытаемся ответить, если какой-либо подход явно предпочтительнее. Все пациенты, включенные в исследование CRITICS, получали предоперационную химиотерапию и стандартную хирургическую резекцию. Затем пациенты были рандомизированы для получения химиотерапии или химиолучевой терапии после операции. Запись на пробную версию CRITICS закрыта; предварительные данные свидетельствуют о том, что ни одно из направлений послеоперационного лечения не имеет преимуществ. Эти ранние данные подтверждают то, что уже давно подозревали практикующие врачи, а именно то, что ни один адъювантный стандарт не является универсальным, но что опухоли у разных пациентов и с разными характеристиками лучше реагируют на разные адъювантные подходы.

К сожалению, знание того, какие опухоли будут лучше реагировать на какое лечение, остается непредсказуемым. Определенные клинические особенности могут помочь клиницистам дать рекомендации по адъювантному подходу. Например, пациенты с симптоматическими опухолями, такими как кровотечение или обструкция желудка, с меньшей вероятностью перенесут отсрочку хирургического вмешательства на несколько месяцев, в то время как химиотерапия назначается до операции, и, таким образом, им обычно предлагается предварительное хирургическое вмешательство с последующей адъювантной химиолучевой терапией. Однако для большинства пациентов рекомендуется назначение системной терапии до операции как часть периоперационного подхода. Этот подход предпочтителен из-за местного контроля и уменьшения опухоли, которые могут возникнуть до операции, что, как считается, приводит к лучшим результатам в долгосрочной перспективе.

Однако не у всех пациентов наблюдается ответ на предоперационную химиотерапию. Было показано, что у тех пациентов, у которых во время операции опухоли остаются распространенными, с поражением узлов, несмотря на предоперационную химиотерапию, долгосрочные результаты хуже, чем у тех, у которых опухоли хорошо отреагировали, с отсутствием поражения узлов после расслоения. Эти данные основаны на ретроспективном анализе пациентов, включенных в исходное исследование MAGIC. Было обнаружено, что примерно 75% опухолей относятся к категории узлов, пораженных раком при резекции, несмотря на предоперационную химиотерапию. Таким образом, для этого большинства пациентов с раком желудка, которые имеют неадекватный ответ на предоперационную химиотерапию (т. е. те, кто остается положительным в отношении лимфоузлов во время операции), очевидно, необходим альтернативный подход к их послеоперационному адъювантному лечению, а не простое завершение послеоперационной химиотерапии.

Одной из разумных альтернатив для лечения пациентов, у которых лимфоузлы остаются положительными во время операции, может быть включение лучевой терапии в их послеоперационное адъювантное лечение. Есть некоторые свидетельства в пользу такого подхода, полученные в ходе южнокорейского исследования ARTIST. В исследовании ARTIST пациенты, перенесшие гастрэктомию по поводу рака желудка, случайным образом получали либо послеоперационную химиотерапию, либо химиолучевую терапию. Несмотря на то, что в исследовании ARTIST в целом не наблюдалось улучшения общей выживаемости, при анализе подмножества у пациентов с положительными лимфоузлами наблюдалось значительное улучшение безрецидивной выживаемости при адъювантной химиолучевой терапии по сравнению с только адъювантной химиотерапией.

Различия в ответах опухолей на предоперационную химиотерапию подтверждают биологическую гетерогенность этих опухолей. Понимание этих биологических различий будет иметь неоценимое значение для будущего терапевтического направления их лечения. Эти различия, вероятно, сложны и существуют как исходные генетические характеристики при постановке диагноза, а также как динамические изменения этих характеристик в ответ на химиотерапию. Выявление этих характеристик может позволить клиницистам определить, какие опухоли пациентов вряд ли будут реагировать на терапию заранее, или как изменить текущую терапию в ответ на реакцию опухоли и ее эволюцию по мере назначения терапии. Знание того, что ответ опухолевых узлов на предоперационную химиотерапию является суррогатным показателем результатов у этих пациентов, может обеспечить важный сравнительный анализ групп экспрессии и эволюции генов.

Недавняя работа по характеристике аденокарциномы желудка предполагает существование четырех различных молекулярных подтипов. Эти подтипы характеризуются как позитивные к вирусу Эпштейна-Барр, микросателлитные нестабильные, геномно стабильные и хромосомно нестабильные. Определение генетических особенностей, дающих начало каждой категории, основано на анализе образцов первичной опухоли и, таким образом, не учитывает вариации, возникающие в ответ на лечение. Тем не менее, каждый подтип характеризуется экспрессией или мутацией определенных генов или категорий генов, которые можно профилировать с помощью рутинного анализа. Корреляция экспрессии этих генов с клиническими реакциями узлов на химиотерапию потенциально может дать представление об определяемом биомаркерами определении выбора адъювантной терапии при раке желудка. Кроме того, мониторинг уровней экспрессии этих генов в ответ на терапию и создание аналогичных коррелятов может предоставить ценную информацию для адаптации адъювантной терапии к ответу опухоли на лечение в режиме реального времени.

Однако гены, связанные с этими четырьмя предполагаемыми подтипами рака желудка, ни в коем случае не являются исчерпывающими, и экспрессия или изменение других генов может дать дополнительную прогностическую и терапевтическую информацию для адъювантного лечения этих видов рака. Создавать более широкую сеть становится все легче с появлением геномного профилирования опухолей. В частности, в случае профилей, которые оценивают экспрессию генов-мишеней, способность оценивать или контролировать их экспрессию, поскольку они связаны с ответом на химиотерапию, может иметь важные последствия для возможности включения терапии в процесс адъювантного лечения в критические моменты в последовательность лечения.