Postoperative Radiochemotherapie oder Chemotherapie nach präoperativer Chemotherapie bei Magenkrebs (GABLE)

Das Adenokarzinom des Magens, auch bekannt als Magenkrebs, ist ein globales Gesundheitsproblem. Während die chirurgische Resektion aufgrund ihrer aggressiven Natur und der hohen Rezidivraten die einzige kurative Option für Patienten bleibt, die diese Krankheit entwickeln, erfordern alle außer den niedrigsten Stadien von Magenkrebs zusätzlich zur Operation eine zusätzliche, adjuvante Therapie. Derzeit existieren zwei konkurrierende Standards für die adjuvante Behandlung von Magenkrebs: perioperative Chemotherapie (basierend auf der MAGIC-Studie) und postoperative kombinierte Radiochemotherapie (basierend auf der MacDonald Intergroup-Studie). Diese beiden Standards wurden auf der Grundlage von zwei getrennten Studien ermittelt, die die beiden Ansätze nicht direkt verglichen haben, und daher wird jeder Ansatz als akzeptabel angesehen. Mehrere Modifikationen der im perioperativen Ansatz verwendeten Chemotherapie wurden untersucht und sind nun ebenfalls als Standard akzeptiert. Die Auswahl ergibt sich oft aus der Präferenz des Arztes und den Tumormerkmalen wie Symptomen oder Lymphknotenstadium, und es fehlt eine klare Richtlinie, wann ein adjuvanter Ansatz dem anderen vorzuziehen ist.

Derzeit läuft die Analyse der Patientenergebnisse aus der großen, randomisierten Phase-III-Studie CRITICS und wird versuchen zu beantworten, ob ein Ansatz eindeutig bevorzugt wird. Alle in die CRITICS-Studie aufgenommenen Patienten erhielten eine präoperative Chemotherapie und eine standardisierte chirurgische Resektion. Die Patienten wurden dann randomisiert, um postoperativ entweder eine Chemotherapie oder eine Radiochemotherapie zu erhalten. Die Registrierung für die CRITICS-Studie ist geschlossen; vorläufige Daten deuten darauf hin, dass keiner der beiden Arme der postoperativen Behandlung überlegen ist. Diese frühen Daten unterstützen, was Praktiker seit langem vermuten, nämlich dass kein Adjuvans-Standard allgemein überlegen ist, sondern dass Tumore von verschiedenen Patienten und mit unterschiedlichen Merkmalen besser auf verschiedene adjuvante Ansätze ansprechen.

Leider bleibt es unvorhersehbar, zu wissen, welche Tumore auf welche Therapie besser ansprechen. Bestimmte klinische Merkmale können Ärzten helfen, eine Empfehlung für ihren adjuvanten Ansatz auszusprechen. Zum Beispiel tolerieren Patienten mit symptomatischen Tumoren, wie z. B. mit Blutungen oder Magenverschluss, weniger wahrscheinlich eine mehrmonatige chirurgische Verzögerung, während präoperativ eine Chemotherapie verabreicht wird, und ihnen wird daher typischerweise eine Voroperation angeboten, gefolgt von einer adjuvanten Radiochemotherapie. Für die meisten Patienten wird jedoch die Verabreichung einer systemischen Therapie vor der Operation als Teil eines perioperativen Ansatzes empfohlen. Dieser Ansatz wird aufgrund der lokalen Kontrolle und Reduktion des Tumors bevorzugt, die vor der Operation resultieren kann, was vermutlich langfristig zu besseren Ergebnissen führt.

Allerdings sprechen nicht alle Patienten auf die präoperative Chemotherapie an. Bei den Patienten, deren Tumore bei der Operation trotz präoperativer Chemotherapie weiter fortgeschritten sind und eine Lymphknotenbeteiligung aufweisen, wurde gezeigt, dass die Langzeitergebnisse schlechter sind als bei Patienten, deren Tumoren gut ansprachen, ohne dass eine Lymphknotenbeteiligung bei der Dissektion auftrat. Diese Daten basieren auf der retrospektiven Analyse der Patienten, die in die ursprüngliche MAGIC-Studie aufgenommen wurden. Ungefähr 75 % der Tumoren wurden bei der Resektion trotz präoperativer Chemotherapie in die Kategorie mit krebsbefallenen Knoten gefunden. Daher ist für diese Mehrheit der Patienten mit Magenkrebs, die unzureichend auf die präoperative Chemotherapie ansprechen (d. h. die bei der Operation knotenpositiv bleiben), ein alternativer Ansatz für ihre postoperative adjuvante Behandlung anstelle des bloßen Abschlusses der postoperativen Chemotherapie offensichtlich notwendig.

Eine vernünftige Alternative für die Behandlung von Patienten, die bei der Operation knotenpositiv bleiben, könnte darin bestehen, die Bestrahlung in ihre postoperative adjuvante Behandlung aufzunehmen. Es gibt einige Beweise für diesen Ansatz, die aus der südkoreanischen ARTIST-Studie stammen. In der ARTIST-Studie erhielten Patienten, die sich wegen Magenkrebs einer Gastrektomie unterzogen, nach dem Zufallsprinzip entweder eine postoperative Chemotherapie oder eine Radiochemotherapie. Obwohl in der ARTIST-Studie insgesamt kein Vorteil für das Gesamtüberleben zu sehen war, zeigten knotenpositive Patienten in der Subgruppenanalyse eine signifikante Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens mit adjuvanter Radiochemotherapie im Vergleich zu adjuvanter Chemotherapie allein.

Das unterschiedliche Ansprechen der Tumore auf die präoperative Chemotherapie unterstützt die biologische Heterogenität dieser Tumore. Das Verständnis dieser biologischen Unterschiede wäre für die zukünftige therapeutische Ausrichtung ihres Managements von unschätzbarem Wert. Diese Unterschiede sind wahrscheinlich komplex und existieren als grundlegende genetische Merkmale bei der Diagnose, aber auch als dynamische Veränderungen dieser Merkmale als Reaktion auf eine Chemotherapie. Die Identifizierung dieser Merkmale könnte es Ärzten ermöglichen, zu bestimmen, welche Tumore der Patienten im Voraus wahrscheinlich nicht auf die Therapie ansprechen oder wie die laufende Therapie als Reaktion auf das Ansprechen des Tumors und die Entwicklung während der Verabreichung der Therapie modifiziert werden kann. Das Wissen, dass das Ansprechen der Tumorknoten auf eine präoperative Chemotherapie ein Ersatz für die Ergebnisse bei diesen Patienten ist, kann einen wichtigen Vergleichsparameter für Gruppen der Genexpression und -entwicklung darstellen.

Jüngste Arbeiten zur Charakterisierung des Adenokarzinoms des Magens legen nahe, dass vier verschiedene molekulare Subtypen existieren. Diese Subtypen sind als Epstein-Barr-Virus-positiv, Mikrosatelliten-instabil, genomisch stabil und chromosomeninstabil gekennzeichnet. Die Bestimmung der genetischen Merkmale, die zu jeder Kategorie führen, basiert auf der Analyse jungfräulicher Tumorproben und berücksichtigt daher keine Variationen, die als Reaktion auf die Behandlung auftreten. Dennoch ist jeder Subtyp durch die Expression oder Mutation spezifischer Gene oder Genkategorien gekennzeichnet, die durch Routineanalysen profiliert werden können. Die Korrelation dieser Genexpressionen mit klinischen nodalen Reaktionen auf eine Chemotherapie könnte möglicherweise Einblicke in die biomarkergesteuerte Bestimmung der adjuvanten Behandlungsauswahl bei Magenkrebs bieten. Darüber hinaus könnten die Überwachung dieser Genexpressionsniveaus als Reaktion auf die Therapie und die Erstellung ähnlicher Korrelationen wertvolle Informationen für die Anpassung der adjuvanten Therapie an das Ansprechen des Tumors auf die Behandlung in Echtzeit liefern.

Die mit diesen vier vorgeschlagenen Subtypen von Magenkrebs assoziierten Gene sind jedoch keineswegs erschöpfend, und die Expression oder Veränderung anderer Gene kann weitere prädiktive und therapeutische Informationen für die adjuvante Behandlung dieser Krebsarten liefern. Mit dem Aufkommen der genomischen Profilierung von Tumoren ist es immer einfacher, ein breiteres Netz auszuwerfen. Insbesondere im Fall von Profilen, die die Expression zielgerichteter Gene bewerten, könnte die Fähigkeit, ihre Expression in Bezug auf das Ansprechen auf eine Chemotherapie zu bewerten oder zu überwachen, wichtige Auswirkungen darauf haben, dass die Therapien an kritischen Stellen in den adjuvanten Behandlungsprozess integriert werden können Behandlungsablauf.