The CURE - CD Trial

1. Indgangsprocedurer: Patienter vil gennemgå klinisk undersøgelse og anamnese og derefter gennemgå patency kapsel. Hvis åbenhed er bevist, vil patienterne gennemgå en tredjegenerations pan-enterisk kapselendoskopi (PillCam Crohn), ileokolonoskopi med biopsier (efter særskilt samtykke), MRE, Intestinal US, biomarkører, immun- og mikrobiomanalyse og sundhedsrelateret livskvalitetsvurdering og patientrapporteret udfald (PRO) standard spørgeskemaer. (se appendiks 1 for fuldstændig protokol for baseline pan-enterisk kapselendoskopi og ileokolonoskopi-evaluering, appendiks 2 for fuldstændig protokol for MRE-undersøgelse, appendiks 3 for blod- og afføringsprøvetagningsprotokoller, appendiks 4 for intestinal US-protokol, appendiks 5 for mikrobiologisk analyseprotokol , bilag 6 for sundhedsrelateret livskvalitet/omkostningsvurderinger, bilag 7 for immunanalyse).
2. Opfølgningsprocedurer: Kapselendoskopi, ernæringsmæssige og intestinale amerikanske undersøgelser vil blive udført hver 6. måned i den samlede undersøgelsesvarighed på 2 år. For patienter med kun tyndtarmssygdomme vil disse være uden forberedelse. Derudover vil der blive udført periodisk (hver 3. måned) vurdering for inflammatoriske, mikrobiom, billeddannende egenskaber, livskvalitet og immunfænotyping, som beskrevet nedenfor i beskrivelse af opgaver til arbejdspakker.
3. Risikostratificering og resultater: Baseret på VCE-resultater og i henhold til den prædiktive algoritme defineret af det første projekts resultater, vil patienter blive klassificeret som højrisiko, hvis de har Lewis-score (LS) ≥350 for tyndtarmstertilen med den højeste score, eller som have lav risiko (LS <350 højeste tertil score) for fremtidigt tilbagefald af sygdom.

Patienter med lav risiko vil fortsætte overvågningsordningen og deres behandlingsregime uændret. Patienter med LS ≥350 vil blive randomiseret til enten at fortsætte opfølgning med uændret terapi eller til proaktiv terapioptimering med TDM-vurdering. Terapi vil blive optimeret baseret på optimeringsprotokollen beskrevet nedenfor, med det formål at forhindre opblussen og komplikationer. Opfølgning for at bestemme forekomsten af ​​kliniske opblussen og komplikationer samt status for inflammatorisk proces vil blive udført for alle patienter q3 måneder. Undersøgelsen vil blive afsluttet, og en patient vil blive trukket tilbage ved opblussen af ​​sygdom eller komplikation, eller hvis en ændring af CD-medicin blev påbegyndt (bortset fra behandling af verificeret infektiøs komplikation såsom C. difficile-infektion), og en sådan patient vil blive betragtet som en ikke-responder. En patient vil også blive trukket tilbage, hvis der efter Principle Investigator (PI) er en ny uønsket hændelse eller medicinsk tilstand til stede, som bringer patientens velbefindende i fare, hvis undersøgelsesprotokollen overholdes. For at opretholde tidsmæssigt begrænset blinding vil VCE-resultater blive offentliggjort op til tre måneder efter udførelsen af ​​VCE.

* I en undergruppe af samtykkende patienter vil afføringsprøver til mikrobiomanalyse (se nedenfor) blive indsamlet dagligt i en bestemt periode. I en undergruppe af samtykkende patienter vil yderligere on-line dataindsamlingsmetoder blive anvendt (se nedenfor).

Risikobaseret intervention: Patienter, der opfylder de VCE-baserede højrisikokriterier, og som blev randomiseret til proaktiv behandlingsarm, vil modtage intensivering af behandlingen inden for 30 dage. Revurdering af respons på den intensiverede terapi vil blive udført ved gentagne VCE og biomarkører efter 6 måneder. Intensiveringsprotokollen vil være som vist nedenfor. Kort fortalt vil patienter, der modtager immunmodulatorer, 5-aminosalicylater (5ASA) eller ingen behandling på det tidspunkt, hvor de viser sig at have høj risiko for overhængende opblussen eller komplikation, modtage induktion med et biologisk middel af anti-tumornekrosefaktoren (TNF) - Infliximab (IFX) ), Adalimumab (ADA)- eller anti-integrin (VDZ) klasser i henhold til standard induktionsprotokoller for disse midler. Valget af det biologiske lægemiddel vil blive styret af den behandlende læges skøn i henhold til de individuelle patientrelaterede overvejelser. Hos patienter, der allerede er på et biologisk lægemiddel, vil interventionen blive styret af protokollerede TDM-resultater for patienter på anti-TNF'er, hvorimod patienter, der får vedolizumab, først vil modtage en intervalhalverende intervention. Protokoliseret anti-TNF TDM-baseret intervention vil omfatte at øge dosis af anti-TNF eller skifte anti-TNF eller skifte ud af klassen i henhold til tærsklerne og algoritmerne for lægemiddel-/anti-lægemiddelantistoffer, der er fastsat af tidligere værker af vores gruppe i dette felt, ved at bruge det samme assay, som vil blive anvendt i nærværende forsøg. Genjustering af behandlingen i henhold til disse principper vil blive udført, hvis 6-måneders VCE-revurdering ikke viser en reduktion af patientrisikoscore til intervallet for en lavrisiko VCE-baseret score. Patienter, der modtog en intervention, og hvor opfølgning 6 måneder VCE ikke viser en reduktion på 225 point på Lewis-score eller højeste segment Lewis-score på <350, vil modtage den næste protokollerede lægemiddeloptimering.

Interventionsprotokol i proaktiv arm baseret på nuværende behandling og TDM-fund:

ADL med lægemiddelniveau <8mcg/ml/AAA<4mcg/ml-ækvivalent ADL-dosisfordobling af ADL med lægemiddelniveau <8mcg/ml/AAA>4mcg/ml-ækv. Skift anti-TNF eller tilføj IMM ADL med lægemiddelniveau >8mcg/ml Skift ud af klasse IFX med lægemiddelniveau <6mcg/ml/ATI<9mcg/ml-eq IFX dosis-dobling IFX med lægemiddelniveau <6mcg/ml/ATI>9mcg/ml-eq Skift anti-TNF eller tilføj IMM IFX med lægemiddelniveau >6mcg/ml Skift ud af klasse VDZ e/8 uger VDZ interval halvering VDZ e4W/CD3CD45RO mål optaget >85% Skift ud af klasse VDZ e4W/ CD3CD45RO mål optaget<85% VDZ dobbeltdosering 600/4w UST 90mg/wSC eller e/8W Forkort interval e/4w Ingen behandling, 5-ASA eller AZA/6MP >> Start biologisk ADL - adalimumab, IFX- infliximab, VDZ - vedolizumab UST - Ustekinumab AAA- antistoffer mod adalimumab, ATI antistoffer mod infliximab, IMM - immunmodulator