The CURE - CD Trial

1. Inträdesprocedurer: Patienterna kommer att genomgå klinisk undersökning och historia och sedan genomgå patency kapsel. Om patency bevisas kommer patienter att genomgå en tredje generationens pan-enterisk kapselendoskopi (PillCam Crohn), ileokolonoskopi med biopsier (med separat samtycke), MRE, Intestinal US, biomarkörer, immun- och mikrobiomanalys och hälsorelaterad livskvalitetsbedömning och standard frågeformulär för patientrapporterat resultat (PRO). (se bilaga 1 för fullständigt protokoll för baslinjeutvärdering av pan-enterisk kapselendoskopi och ileokolonoskopi, bilaga 2 för fullständigt protokoll för MRE-undersökning, bilaga 3 för protokoll för insamling av blod- och avföringsprov, bilaga 4 för intestinal US-protokoll, bilaga 5 för protokoll för mikrobiologisk analys , bilaga 6 för hälsorelaterade livskvalitets-/kostnadsbedömningar, bilaga 7 för immunanalys).
2. Uppföljningsprocedurer: Kapselendoskopi, närings- och intestinala USA-studier kommer att utföras var 6:e ​​månad under den totala studietiden på 2 år. För patienter med endast tunntarmssjukdom kommer dessa att vara utan förberedelse. Dessutom kommer periodisk (var tredje månad) bedömning att utföras för inflammatoriska, mikrobiom, avbildningsegenskaper, livskvalitet och immunfenotypning, som beskrivs nedan i beskrivning av uppgifter för arbetspaket.
3. Riskstratifiering och resultat: Baserat på VCE-resultat och enligt den prediktiva algoritm som definieras av det första projektets resultat, kommer patienter att klassificeras som högrisk om de har Lewis-poäng (LS) ≥350 för tunntarmstertilen med högst poäng, eller som med låg risk (LS<350 högsta tertila poäng) för framtida återfall av sjukdom.

Patienter med låg risk kommer att fortsätta övervakningsschemat och deras behandlingsregim oförändrad. Patienter med LS ≥350 kommer att randomiseras till att antingen fortsätta uppföljningen med oförändrad terapi eller till proaktiv terapioptimering med TDM-bedömning. Terapin kommer att optimeras baserat på optimeringsprotokollet som beskrivs nedan, med syftet att förhindra blossar och komplikationer. Uppföljning för att fastställa förekomsten av kliniska flare och komplikationer samt status för inflammatorisk process kommer att utföras för alla patienter q3 månader. Studien kommer att avslutas och en patient kommer att dras tillbaka vid sjukdomsutbrott eller komplikation eller om ett byte av CD-läkemedel inleddes (förutom för behandling av verifierad infektiös komplikation såsom C. difficile-infektion) och en sådan patient kommer att betraktas som en icke-svarare. En patient kommer också att dras tillbaka om enligt huvudutredarens (PI) åsikt en ny oönskad händelse eller medicinskt tillstånd förekommer som äventyrar patientens välbefinnande om studieprotokollet följs. För att upprätthålla tidsbegränsad blindning kommer VCE-resultat att avslöjas upp till tre månader efter utförandet av VCE.

* I en undergrupp av samtyckande patienter kommer avföringsprover för mikrobiomanalys (se nedan) att samlas in dagligen under en bestämd tidsperiod. I en undergrupp av samtyckande patienter kommer ytterligare on-line datainsamlingsmetoder att användas (se nedan).

Riskbaserad intervention: Patienter som uppfyller de VCE-baserade högriskkriterierna och som randomiserades till en proaktiv behandlingsarm kommer att få intensifiering av behandlingen inom 30 dagar. Omvärdering av svaret på den intensifierade behandlingen kommer att utföras med upprepade VCE och biomarkörer efter 6 månader. Intensifieringsprotokollet kommer att vara som visas nedan. Kortfattat kommer patienter som får immunmodulatorer, 5-aminosalicylater (5ASA) eller ingen behandling när de visar sig ha hög risk för överhängande flare eller komplikationer att få induktion med ett biologiskt läkemedel av anti-tumörnekrosfaktorn (TNF) - Infliximab (IFX) ), Adalimumab (ADA)- eller antiintegrin (VDZ) klasser enligt standardinduktionsprotokoll för dessa medel. Valet av biologiskt läkemedel kommer att styras av den behandlande läkarens bedömning enligt individuella patientrelaterade överväganden. Hos patienter som redan tar ett biologiskt läkemedel kommer interventionen att styras av protokolliserade TDM-resultat för patienter på anti-TNF, medan patienter som får vedolizumab först kommer att få en intervallhalverande intervention. Protokolliserad anti-TNF TDM-baserad intervention kommer att bestå av att öka dosen av anti-TNF, eller byta anti-TNF, eller byta ur klass enligt tröskelvärdena för läkemedel/anti-läkemedelsantikroppar och algoritmer som ställts in av tidigare arbeten av vår grupp inom detta område, med användning av samma analys som kommer att användas i föreliggande försök. Omjustering av behandlingen enligt dessa principer kommer att utföras om en 6-månaders VCE-omvärdering inte visar en minskning av patientriskpoäng till intervallet för en lågrisk VCE-baserad poäng. Patienter som fått en intervention och i vilka uppföljning 6 månader VCE inte visar en minskning med 225 poäng på Lewis-poängen eller högsta segmentet Lewis-poäng på <350, kommer att få nästa protokolliserade läkemedelsoptimering.

Interventionsprotokoll i proaktiv arm baserat på aktuell behandling och TDM-fynd:

ADL med läkemedelsnivå <8mcg/ml/AAA<4mcg/ml-eq ADL-dosfördubbling ADL med läkemedelsnivå <8mcg/ml/AAA>4mcg/ml-eq Byt anti-TNF eller lägg till IMM ADL med läkemedelsnivå >8mcg/ml Byt ut klass IFX med läkemedelsnivå <6mcg/ml/ATI<9mcg/ml-eq IFX dosfördubbling IFX med läkemedelsnivå <6mcg/ml/ATI>9mcg/ml-eq Byt anti-TNF eller lägg till IMM IFX med läkemedelsnivå >6mcg/ml Byte ur klass VDZ e/8 veckor VDZ intervall halvering VDZ e4W/CD3CD45RO mål upptaget >85% Byte ur klass VDZ e4W/ CD3CD45RO mål upptaget<85% VDZ dubbeldosering 600/4w UST 90mg/wSC eller e/8W Förkorta intervall e/4w Ingen behandling, 5-ASA eller AZA/6MP >> Starta biologisk ADL - adalimumab, IFX- infliximab, VDZ - vedolizumab UST - Ustekinumab AAA- antikroppar mot adalimumab, ATI-antikroppar mot infliximab, IMM - immunmodulator