En undersøgelse af carfilzomib, lenalidomid, dexamethason og Daratumumab til patienter med recidiverende/refraktær myelom med redning autolog hæmatopoietisk celletransplantation

Inklusionskriterier:

• Patienten skal være i stand til, villig og i stand til at give skriftligt, informeret samtykke.
• Alder ≥ 18 år og <= 75 år.
• Histologisk bekræftelse af myelomatose af den indskrivende institution
• Symptomatisk myelom, der har udviklet sig/tilbagefaldt efter 1 til 3 tidligere behandlingslinjer

• Patienter, der har modtaget <=1 behandlingscyklus efter seneste progression/tilbagefald, er berettiget til at tilmelde sig undersøgelse

  • Behandling af hypercalcæmi eller rygmarvskompression eller aggressivt fremadskridende myelom med nuværende eller tidligere kortikosteroider er tilladt
  • Bisfosfonater er tilladt
  • Samtidig eller forudgående behandling med kortikosteroider til andre indikationer end myelomatose er tilladt
  • Forudgående behandling med strålebehandling er tilladt
  • Patienter med målbar sygdom, som har modtaget op til én behandlingscyklus inden for 60 dage med en udvaskningsperiode på 4 uger fra sidste dosis (i et forsøg eller uden for et forsøg), er berettigede
  • Vedligeholdelse enkelt middel imid (dvs. lenalidomid eller pomalidomid) eller monoklonalt antistof (dvs. daratumumab) kræver ikke den 4-ugers udvaskningsperiode
• Mere end 2 x 10^6 autologe CD34+ celler/kg kryokonserveret. Graftet må ikke være CD34+ udvalgt eller på anden måde manipuleret til at fjerne tumor eller andre celler. Transplantatet kan afhentes på transplantationsinstitutionen eller af et henvisende center.
• Planlægger at modtage autolog HCT pr. institutionelle standarder som en del af standardbehandling. Berettigelse til autolog HCT bør være baseret på institutionelle retningslinjer.

• Dog skal som minimum alle patienter opfylde følgende kriterier:

  • KPS større end 70
  • Hjerte venstre ventrikel ejektionsfraktion på mere end 40 %
  • Beregnet kreatininclearance på mere end 40 cc/min
  • AST og ALT på mindre end 2 x øvre normalgrænse
  • Direkte bilirubin på mindre end 2 x øvre normalgrænse
  • Total bilirubin på mindre end 2 x øvre normalgrænse. Hvis Total bilirubin er unormal. Direkte bilirubin på mindre end 2 x øvre normalgrænse

• Målbar sygdom som defineret af et af de følgende kriterier for International Myeloma Working Group

  • Monoklonal serumtop på mere end 0,5 g pr. deciliter
  • Målbar urintop som defineret ved urinproteinelektroforese på mere end 100 mg pr. 24 timer
  • Serum FLC-assay: involveret FLC-niveau ≥10 mg/dL forudsat at serum-FLC-forholdet er unormalt
• Hæmoglobin ≥ 8 g/dL (80 g/L) inden for 14 dage før tilmelding (forsøgspersoner kan modtage røde blodlegemer [RBC] transfusioner i overensstemmelse med institutionelle retningslinjer)
• Trombocyttal ≥ 50 × 109/L (≥ 30 × 109/L, hvis myelominvolvering i knoglemarven er > 50%) inden for 14 dage før indledende behandling (patienter kan modtage blodpladetransfusioner i overensstemmelse med institutionelle retningslinjer).

• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) † skal acceptere en igangværende graviditetstest og at praktisere prævention som beskrevet i afsnit 9.3 og krævet af Revlimid REMS-programmet.

  † En kvinde i den fødedygtige alder er en seksuelt moden kvinde, der ikke har gennemgået en hysterektomi eller bilateral ooforektomi eller ikke har været naturligt postmenopausal i mindst 24 på hinanden følgende måneder (dvs. har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 24 på hinanden følgende måneder).

• Mandlige forsøgspersoner skal acceptere prævention
• Alle undersøgelsesdeltagere skal være registreret i det obligatoriske Revlimid REMS-program og være villige og i stand til at overholde kravene i REMS-programmet.

Ekskluderingskriterier:

• Plasmacelleleukæmi (>20 % cirkulerende plasmaceller) under screeningsundersøgelser
• POEMS syndrom
• Drægtige eller ammende hunner. Fordi der er en potentiel risiko for bivirkninger, ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med carfilzomib i kombination med lenalidomid. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse.
• Ukontrolleret hypertension eller diabetes

• Aktiv hepatitis B eller C infektion

  • Patienter med HBV-kerneantistofpositive, men HBV PCR-negative er kvalificerede, hvis de er på medicin til suppression af HBV-reaktivering
  • Patienter med HCV-antistofpositive, men PCR-negative er kvalificerede.
• Serologisk positiv HIV (test påkrævet under screening)
• Signifikant kardiovaskulær sygdom med NYHA Klasse III eller IV symptomer, EF <40 % eller hypertrofisk kardiomyopati, eller restriktiv kardiomyopati eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder før indskrivning, eller ustabil angina eller ustabil arytmi som bestemt ved anamnese og fysisk undersøgelse. Ekkokardiogram vil blive udført under screeningsevalueringen.
• Moderat eller svær pulmonal hypertension defineret som PASP >50 mm Hg
• Kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) med et forceret ekspiratorisk volumen på 1 sekund (FEV1) < 50 % af forventet normal. Bemærk, at FEV1-test er påkrævet for deltagere, der mistænkes for at have KOL, og deltagere skal udelukkes, hvis FEV1 er < 50 % af forventet normal.
• Moderat eller svær vedvarende astma inden for de seneste 2 år eller ukontrolleret astma af enhver klassifikation. Bemærk, at deltagere, der i øjeblikket har kontrolleret intermitterende astma eller kontrolleret mild vedvarende astma, har tilladelse til at deltage.
• Refraktær GI-sygdom, der ville forhindre absorption af orale midler
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder men ikke begrænset til aktiv infektion eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville kompromittere overholdelse af undersøgelseskrav
• Signifikant neuropati ≥Grad 3 eller Grad 2 neuropati med smerter ved baseline
• Kontraindikation til enhver samtidig medicin, inklusive antivirale midler eller antikoagulering.
• Større operation inden for 3 uger før første dosis
• Forudgående allogen HCT (tidligere autolog transplantation er tilladt uanset respons)
• Anamnese med CNS-involvering af myelom
• Sygdomsprogression som defineret af IMW Criteria1 på kombinationen af ​​carfilzomib, lenalidomid og dexamethason (patienter med progression af lenalidomid-vedligeholdelse efter afslutning af carfilzomib-, lenalidomid- og dexamethason-kombinationsbehandling vil være kvalificerede).
• Sygdomsprogression på daratumumab
• Forudgående dosisbegrænsende toksicitet fra carfilzomib eller lenalidomid.