Eine Studie mit Carfilzomib, Lenalidomid, Dexamethason und Daratumumab für Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Myelom mit Salvage-autologer hämatopoetischer Zelltransplantation

Einschlusskriterien:

• Der Patient muss in der Lage, willens und in der Lage sein, eine schriftliche, informierte Einwilligung zu erteilen.
• Alter ≥ 18 Jahre und <= 75 Jahre.
• Histologische Bestätigung des multiplen Myeloms durch die aufnehmende Einrichtung
• Symptomatisches Myelom, das nach 1 bis 3 vorangegangenen Therapielinien progredient/rezidiviert ist

• Patienten, die <= 1 Therapiezyklus nach der letzten Progression/dem letzten Rückfall erhalten haben, können an der Studie teilnehmen

  • Die Behandlung von Hyperkalzämie oder Rückenmarkskompression oder aggressiv fortschreitendem Myelom mit aktuellen oder früheren Kortikosteroiden ist zulässig
  • Bisphosphonate sind erlaubt
  • Eine gleichzeitige oder vorherige Behandlung mit Kortikosteroiden für andere Indikationen als das multiple Myelom ist zulässig
  • Eine vorherige Behandlung mit Strahlentherapie ist zulässig
  • Patienten mit messbarer Erkrankung, die innerhalb von 60 Tagen bis zu einem Therapiezyklus mit einer Auswaschphase von 4 Wochen nach der letzten Dosis (während einer Studie oder außerhalb einer Studie) erhalten haben, sind teilnahmeberechtigt
  • Wartung Einzelagent Imid (dh. Lenalidomid oder Pomalidomid) oder monoklonaler Antikörper (z. Daratumumab) benötigen keine 4-wöchige Auswaschphase
• Mehr als 2 x 10^6 autologe CD34+-Zellen/kg kryokonserviert. Das Transplantat darf nicht CD34+-selektiert oder anderweitig manipuliert sein, um Tumor- oder andere Zellen zu entfernen. Das Transplantat kann in der transplantierenden Einrichtung oder in einem überweisenden Zentrum abgeholt werden.
• Planen, autologe HCT gemäß institutionellen Standards als Teil der Standardversorgung zu erhalten. Die Eignung für eine autologe HCT sollte auf institutionellen Richtlinien basieren.

• Alle Patienten müssen jedoch mindestens die folgenden Kriterien erfüllen:

  • KPS größer als 70
  • Herz-linksventrikuläre Ejektionsfraktion von mehr als 40 %
  • Berechnete Kreatinin-Clearance von mehr als 40 cc/min
  • AST und ALT von weniger als 2 x Obergrenze des Normalwerts
  • Direktes Bilirubin von weniger als 2 x der oberen Normgrenze
  • Gesamtbilirubin von weniger als 2 x Obergrenze des Normalwertes. Wenn das Gesamtbilirubin anormal ist. Direktes Bilirubin von weniger als 2 x der oberen Normgrenze

• Messbare Krankheit, wie durch eines der folgenden Kriterien der International Myeloma Working Group definiert

  • Monoklonaler Serumpeak von mehr als 0,5 g pro Deziliter
  • Messbarer Peak im Urin, definiert durch Proteinelektrophorese im Urin von mehr als 100 mg pro 24 Stunden
  • Serum-FLC-Assay: Beteiligter FLC-Wert ≥ 10 mg/dL, vorausgesetzt, das Serum-FLC-Verhältnis ist anormal
• Hämoglobin ≥ 8 g/dl (80 g/l) innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung (Probanden erhalten möglicherweise Transfusionen von roten Blutkörperchen [RBC] gemäß den Richtlinien der Institution)
• Thrombozytenzahl ≥ 50 × 109/l (≥ 30 × 109/l, wenn die Myelombeteiligung im Knochenmark > 50 % beträgt) innerhalb von 14 Tagen vor der Erstbehandlung (die Patienten erhalten möglicherweise Thrombozytentransfusionen gemäß den institutionellen Richtlinien).

• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) † müssen sich zu fortlaufenden Schwangerschaftstests und zur Empfängnisverhütung, wie in Abschnitt 9.3 beschrieben und im Rahmen des Revlimid REMS-Programms vorgeschrieben, einverstanden erklären.

  † Eine Frau im gebärfähigen Alter ist eine geschlechtsreife Frau, die sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen hat oder seit mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal war (d. h. zu irgendeinem Zeitpunkt in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten Menstruation hatte).

• Männliche Probanden müssen der Empfängnisverhütung zustimmen
• Alle Studienteilnehmer müssen für das obligatorische Revlimid REMS-Programm registriert und bereit und in der Lage sein, die Anforderungen des REMS-Programms zu erfüllen.

Ausschlusskriterien:

• Plasmazell-Leukämie (>20 % zirkulierende Plasmazellen) während Screening-Studien
• POEMS-Syndrom
• Schwangere oder stillende Frauen. Da bei gestillten Säuglingen nach der Behandlung der Mutter mit Carfilzomib in Kombination mit Lenalidomid ein potenzielles Risiko für Nebenwirkungen besteht. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten.
• Unkontrollierter Bluthochdruck oder Diabetes

• Aktive Hepatitis B- oder C-Infektion

  • Patienten mit HBV-Core-Antikörper positiv, aber HBV-PCR-negativ sind geeignet, wenn sie Medikamente zur Unterdrückung der HBV-Reaktivierung einnehmen
  • Patienten mit HCV-Antikörper-positiv, aber PCR-negativ sind geeignet.
• Serologisch positives HIV (Test während des Screenings erforderlich)
• Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung mit Symptomen der NYHA-Klasse III oder IV, EF <40 % oder hypertrophe Kardiomyopathie oder restriktive Kardiomyopathie oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung oder instabile Angina pectoris oder instabile Arrhythmie, wie durch Anamnese und körperliche Untersuchung festgestellt. Während der Screening-Evaluierung wird ein Echokardiogramm durchgeführt.
• Mittelschwere oder schwere pulmonale Hypertonie, definiert als PASP > 50 mmHg
• Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) mit forciertem Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) < 50 % des vorhergesagten Normalwertes. Beachten Sie, dass FEV1-Tests bei Teilnehmern mit Verdacht auf COPD erforderlich sind und Teilnehmer ausgeschlossen werden müssen, wenn FEV1 < 50 % des vorhergesagten Normalwerts beträgt.
• Mäßiges oder schweres persistierendes Asthma innerhalb der letzten 2 Jahre oder unkontrolliertes Asthma jeglicher Klassifikation. Beachten Sie, dass Teilnehmer, die derzeit kontrolliertes intermittierendes Asthma oder kontrolliertes leichtes persistierendes Asthma haben, teilnehmen dürfen.
• Refraktäre GI-Erkrankung, die die Aufnahme von oralen Wirkstoffen verhindern würde
• Unkontrollierte interkurrente Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf aktive Infektionen oder psychiatrische Erkrankungen / soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen beeinträchtigen würden
• Signifikante Neuropathie ≥ Grad 3 oder Grad 2 Neuropathie mit Schmerzen zu Studienbeginn
• Kontraindikation für Begleitmedikation, einschließlich Virostatika oder Antikoagulation.
• Größere Operation innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis
• Vorherige allogene HCT (vorherige autologe Transplantation ist unabhängig vom Ansprechen erlaubt)
• Geschichte der ZNS-Beteiligung durch Myelom
• Krankheitsprogression gemäß den IMW-Kriterien1 zur Kombination von Carfilzomib, Lenalidomid und Dexamethason (Patienten mit Progression unter Lenalidomid-Erhaltungstherapie nach Abschluss der Kombinationstherapie aus Carfilzomib, Lenalidomid und Dexamethason kommen in Frage).
• Krankheitsprogression unter Daratumumab
• Vorherige dosislimitierende Toxizität von Carfilzomib oder Lenalidomid.